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包括我在内的大多数发育神经生物学家都认为，人们最终找到的神经诱导物应当是某种指导细胞成为神经干细胞的分子。所以我们也认为，这应当就是头蛋白的功能。但这一假设是错误的。这种事情在生物学中经常发生。你可能会固执地认为某样事物是这样工作的，但事实却证明它的工作方式几乎完全相反。神经诱导也是如此。对大众预期的逆转，首先来自哈佛大学生物化学和分子生物学院的道格·梅尔顿（Doug Melton）实验室。梅尔顿正在寻找一种信号蛋白，如果将其应用于非洲爪蟾胚胎的动物帽时，它会将其转化为中胚层组织：肌肉和骨骼。他们做到了将搜索范围缩小到一类信号蛋白。梅尔顿实验室的一名博士后阿里·赫马蒂-布里瓦卢（Ali Hemmati-Brivanlou）找到了阻止细胞接收潜在中胚层诱导信号的方法。正如他和梅尔顿所希望的那样，以这种方式处理过的胚胎动物帽，即使接触中胚层诱导信号也不会形成中胚层。但让每个人都感到惊讶的是，这些动物帽形成了神经干细胞，就像它们接触了神经诱导物（如头蛋白）一样。
这一新结果提出了一种令人震惊的可能性：头蛋白可能并不具有诱导性。它也许并不会诱导细胞形成神经细胞，相反，它可能只是在阻止细胞形成其他组织。事实正是如此。有一种信号可以渗透进动物帽，要求细胞变成表皮，而头蛋白的功能是阻断这一信号。头蛋白其实并不具有诱导性，它不会要求细胞成为神经干细胞，它只是阻止细胞成为表皮细胞。所以，对于“神经诱导”来说，“诱导”这个词并不恰当，因为神经诱导物并不能诱导细胞变成神经。如果“神经诱导物”能阻止细胞成为表皮，这些细胞就会默认形成神经干细胞。
像头蛋白这样的神经诱导物（包括随后发现的其他几种神经诱导物），现在被认为是通过阻断一类被称为骨形态发生蛋白（BMP）的信号分子来发挥作用的。
BMP是一种分泌蛋白质，可以诱导外胚层细胞形成表皮。BMP因其诱导细胞形成骨形态的能力而得名，但后来发现，其对全身都有影响，特别是在发育早期。头蛋白和其他神经诱导物阻断BMP信号的机制非常简单：它们将自己伪装成BMP的受体分子，并吸收附近漂浮的所有BMP，从而阻止BMP找到真正的受体。然而，不在组织者附近的细胞无法受到这些BMP海绵的保护，因此会收到一定剂量的BMP信号，导致它们根据基因的指令形成表皮。表皮细胞会产生更多的BMP，释放到它们的邻居身上，产生一波表皮诱导作用，扩散到整个动物帽，将细胞转化为表皮干细胞。如果没有头蛋白和其他抗BMP信号分子保护其中一些细胞不受BMP诱导的影响，就不会有神经系统，也不会有大脑。像头蛋白这样的抗BMP信号分子是从鸟类和哺乳动物胚胎的节点中释放出来的，这也是节点能够跨物种诱导细胞形成神经组织的原因。
所有脊椎动物都使用相同的基本分子机制来生成神经组织，这进一步说明这些机制的形成可能更早于脊椎动物的起源。18世纪初，法国博物学家艾蒂安·杰夫罗伊·圣-希莱尔（Etienne Geoffroy Saint-Hilaire）强调了所有动物之间的基本相似性。他和许多前辈都认为，所有的动物基本上都是由相同的器官和部位组成的。所有的动物都有消化系统、循环系统、分泌系统、肌肉骨骼系统、外皮（皮肤或角质层）、神经系统等。虽然蠕虫、苍蝇、鱿鱼和人类系统看起来各不相同，但它们都具有这些部分。
有这样一个不知真假的故事，在一次供应龙虾的晚宴上，圣-希莱尔（Saint-Hilaire）观察到，躺在餐盘上的这种无脊椎动物在某些角度看起来非常像脊椎动物。正面朝上的龙虾，其神经系统位于腹侧，而其消化系统器官位于背侧，与脊椎动物正好相反。因此，如果将龙虾倒置，其器官排列方式就与正常的脊椎动物恰巧一致。这一猜测后来被称为圣-希莱尔的倒置假说。在接下来的150年里，倒置假说受尽嘲笑，被人所忽视。但在1996年，加州大学圣地亚哥分校的伊桑·比尔（Ethan Bier）的一项研究使得人们开始重新审视倒置假说。比尔发现，果蝇胚胎在背侧展示BMP，在腹侧展示抗BMP信号分子。
他证明，在腹侧阻断BMP信号对于果蝇神经系统的形成非常必要。这与脊椎动物的分子逻辑相同，只不过将腹侧和背侧进行了倒置。圣-希莱尔倒置假说的重现，使进化生物学家开始认真考虑“倒置”的可能性，这可能与大约5亿年前寒武纪脊椎动物的起源有关。
2012年，约翰·格登（John Gurdon）与山中伸弥（Shinya Yamanaka）共同获得了一项诺贝尔奖，他们所做的工作说明人体内几乎任何细胞都可以被重新编码，变得更像全能胚胎干细胞。将细胞重新编码为胚胎状态，意味着我们可以克隆动物。格登是首个从成年动物的细胞核中克隆出一只新动物的人。
这种新动物是一种爪趾青蛙（非洲爪蟾）。从那时起，绵羊（多利）、马、猫、狗和猴子都陆续被克隆出来。在未来主义喜剧《沉睡者》（
Sleeper
）中，有人拙劣地尝试使用鼻子里的存活细胞来克隆一位伟大的领袖。几年后，哥伦比亚大学的工作人员已经能够使用重新编码的嗅觉神经元克隆一只完整的老鼠。
令人振奋的是，在过去的几十年里，发育生物学家越来越擅长在组织中培养全能干细胞以及控制这些细胞的分化，特别是分化成不同的大脑区域。现在，我们可以从人类身上移除任何细胞，通过分子重新编码，使其变成胚胎干细胞。然后通过组织培养扩增这些细胞，当细胞数量足够多时，让其接触阻断BMP信号的神经诱导物，就可以“诱导”其形成神经干细胞。2011年，日本理化学研究所的笹井芳树（Yoshiki Sasai）发现，通过使用来自发育生物学的技术，他可以诱导胚胎干细胞形成视网膜和大脑皮层等分层神经结构。
由于笹井先生在神经系统早期发育方面的非凡工作，以及他在培养神经组织方面的突破，他一直是我心目中的英雄。科学家们能够认识到使用这种策略来研究人类发育和疾病的巨大潜力，在很大程度上要归功于笹井的工作。遗憾的是，我们已经失去了笹井。他实验室中的一名博士后为了一举成名，刊登了一种只需将成年人细胞短暂浸泡在酸性溶液中就能将其重新编码的方法。正如这名博士后预期的那样，他的论文登上了头条，但其他实验室却无法复制他的结果。理化学研究所的内部调查发现了原因：这篇论文是这位博士后捏造的！尽管笹井本人与虚假数据没有任何关联，但他却被认为在监管方面负有责任。笹井深感羞愧，在论文发表仅仅六个月后，他最终抑郁自杀。这真是天大的损失！几年后，笹井协助开发的这套有效的生化方法，被许多实验室和医院用于对细胞进行重新编码。来自遗传性神经疾病患者的细胞被用于制造悬浮在培养皿中的微型人脑组织。这些微型人脑组织可以表现出与患者相似的问题，从而加速了医学的发展。
尽管能够在培养皿中制造和研究微型大脑是一项令人兴奋的进步，但还是只有人类胚胎中的神经干细胞才能制造出完整的人类大脑。我们将在第二章中继续讲述那些通过几代科学家的努力才获得的，关于原始神经干细胞及其后代的故事。