致畸物

在对果蝇突变体进行简短介绍后，现在让我们回到大脑这个话题，走进20世纪50年代乌得勒支荷兰发育生物学研究所胚胎学家彼得·尼乌库普（Pieter Nieuwkoop）的实验室。在神经板或早期神经管阶段，尼乌库普沿着宿主青蛙胚胎头尾轴的特定位置，植入了尚未诱导的外胚层瓣。他将组织瓣植入宿主的神经上皮中，以使宿主细胞被诱导成为神经细胞。他得出了两项惊人的结论。首先，前脑结构总是在顶端发育，这也是移植物距离宿主最远的区域。无论将移植物植入宿主胚胎的前部还是后部，前脑结构总是在顶端形成。其次，移植物中发育的最尾部区域对应该移植物被植入的宿主胚胎区域。例如，当尼乌库普将移植物植入宿主的前脑区域时，它只形成了前脑神经组织（见图2.3）。如果植入宿主的中脑区域，则移植物就会形成距离宿主最近的中脑结构，然后是顶端的前脑结构；当植入后脑中时，它会在此处形成后脑、中脑，最后是顶端的前脑。为解释这一结果，尼乌库普推测，当外胚层被诱导形成神经后，移植物越接近宿主的尾部区域，就越具有尾部特征。

全套外胚层移植（由虚线包围）到宿主不同头尾位置的整体视图。所有移植物均可形成神经组织（点状），连接宿主的中枢神经系统（同样为点状）。每次移植都会在顶端形成前脑（包括眼睛），但在其植入宿主的区域，移植物将承担宿主神经管相同位置的功能（见正文）。每次移植都会形成相同数量的神经组织，因此若移植物距离尾部更近，用于前脑的神经组织数量会变得更少。

尼乌库普认为应当有一种梯度，其在尾端最高，并可将神经组织转变为更多的尾部神经结构。事实证明，这个想法是正确的。首个（也是最有效的）被发现具有这种活性的分子被称为维甲酸（retinoic acid）。各种脊椎动物的胚胎如果浸泡在极低浓度的维甲酸中，它们会发育出更多的尾部和更少的头部；如果浸泡在略高水平的维甲酸中，它们可能完全不会发育出头部。维甲酸是由维生素A在细胞内通过一系列酶反应生成的。产生维甲酸的酶在胚胎尾端活性最高，而顶端细胞则会产生分解维甲酸的酶。在这一源汇体系下，维甲酸的梯度相当稳定，在神经管尾端较高，在顶端较低。细胞所处的梯度越高，就越有可能发育成尾部。

现在，我们可以跟随维甲酸分子穿透神经上皮细胞的细胞膜，将维甲酸的影响与同源基因联系起来。当维甲酸分子进入细胞膜后，它们就会进入细胞核，与其结合并激活等待的受体。这些激活的受体将启动同源基因。低水平的维甲酸只激活数字小的同源基因（即在头部活跃的同源基因），而当细胞中的维甲酸浓度在尾部升高时，数字大的同源基因被激活。正如尼乌库普所预测的，由于数字大的同源基因提供了更多的尾部体节特征，维甲酸对神经组织的转化作用呈现明显的尾端效应。 每个同源基因根据特定的维甲酸阈值被激活，让维甲酸的平滑梯度被划分为由特定同源基因的表达所决定的独立体节。

例如，胡萝卜中所含的胡萝卜素分解生成的维生素A是视力所必需的维生素。然而，在怀孕期间，由于维甲酸的缺失，缺乏维生素A会引起一系列胎儿畸形问题。当然，维甲酸过量也不是什么好事。如果胚胎接触高浓度维甲酸，同样会干扰许多发育过程。维甲酸的水平必须小心控制，即使只是过多摄入了一点，对人类胚胎而言也非常危险。这是由瑞士罗氏制药公司在20世纪60年代公布的结论。他们发现，维甲酸虽然是一种治疗严重痤疮的有效药物，但如果给孕妇服用，可能会带来出生缺陷的问题。这一物质后来被称为致畸物，它具有导致人类胚胎畸形的风险。这种药物在20世纪80年代以异维甲酸（又名罗可坦）的名称发布，并附有风险警告，但有时仍然会被开给孕妇，这导致了数千名婴儿患有严重的出生缺陷，包括不可逆转的脑损伤。现在，维甲酸在治疗痤疮方面的应用受到了更严格的控制。多年来，美国国家卫生研究院（NIH）研究畸形学的部门一直在支持美国关于发育神经科学的研究。该研究院并未开设专门的发育神经科学研究所，但设有支持大脑发育研究的儿童健康和人类发展研究所。 pyA2fM90lsdRoSwynNo5W6LDEWqXszTGsvZBxz+CsskQkXLHQEGxWyQ9M0FH+1P0