高尔基
首次看到神经细胞全貌的人

虽然人们已经知道大脑皮层是心智活动的所在地，并且特定功能定位在皮层的某些特定区域，但是关于这些功能的细胞机制依然无人了解。1839年，德国动物学家施旺认为，无论动物还是植物，都是由一个个相对独立的细胞构成的，从而建立了细胞学说。人们也用显微镜观察了脑组织，发现其中有像细胞体这样的节点和大量纤维，但由于当时没有合适的染色技术，所以始终未能看到完整的神经细胞。这个任务直到 1873 年意大利的一位住院医师发明了以自己姓名命名的染色法，把整个细胞染上了色，才让世人看到了神经细胞的全貌。他就是高尔基。

高尔基是最早获得诺贝尔生理学或医学奖的两位神经科学家之一，他为神经科学做出了多方面开创性的贡献，也在生理学和医学的其他领域多有建树。他既能抓住机遇，从偶然的发现中开创出一片新天地；又在某些时候坚持己见，拒不接受他人的正确见解，以致错失良机。瑕不掩瑜，他的历史贡献是巨大的。无论是他的成功经验，还是失败教训都对后人多有启发。

早年立志

1843年7月7日，高尔基出生在意大利布雷西亚省的小山村科尔泰诺（为了纪念他，该地已经更名为科尔泰诺·高尔基）的一名医生家里。他子承父业，在帕维亚大学攻读医学，22岁毕业以后顺理成章地在多个医院行医，并成为卓越的精神病医生隆布罗索（Cesare Lombroso）的助手，正是后者激发了他以研究脑为业的志向，他们在一起探讨精神疾病和神经疾病的起因。后来，隆布罗索成了高尔基的导师，在其指导之下，高尔基于1868年取得了博士学位。有空的时候，高尔基还到比佐泽罗（Giulio Bizzozero）领导的普通病理学研究所学习当时正在兴起的以使用显微镜为标志的实验医学，也正因为此事，他对组织学研究产生了浓厚的兴趣。他和比佐泽罗结下了深厚的友谊，不仅与其住在同一栋房子里，后来还娶了比佐泽罗的外甥女为妻。高尔基深信理论必须得到事实的支持，因此逐渐放弃了对精神病学的研究，而把精力集中到有关神经系统结构的实验研究上。当时，组织固定和染色技术才刚刚兴起，神经组织由于其复杂性，并不适用现有方法，这也大大增加了他的研究兴趣。

在 28岁左右时，高尔基终于发表了几篇论文，其中最重要的是有关神经胶质细胞的研究，并受到国际学术界的引用。到29岁时，他已经是一名小有名气的临床医生和病理组织学家了，不过这还不足以使他在大学中谋得一个令人满意的职位。迫于父命和经济上的考量，他不得不申请到米兰附近的一个小城里去当一家慢性病医院的主治医师。几乎所有人都认为，在这样一所小镇医院中任职似乎就意味着研究生涯的终结。但是高尔基并不是一个轻言放弃的人，在经过初始的困难阶段之后，他终于把医院的厨房改造成一间简陋的实验室。实验室内有一台显微镜，还有少量其他仪器，这样他就可以在业余时间继续自己的研究了。

意外发现

条件是艰苦的，研究工作大多只能晚上在烛光下进行，但是高尔基乐此不疲。一天，他偶然把一块用重铬酸钾固化的脑组织放到盛有硝酸银溶液的碟子里。几个星期后，高尔基想起了这块还浸在碟子里的脑组织。令他大为懊恼的是，这两种物质发生了化学反应，脑组织标本发黑了。但是，当他把标本放到显微镜下，高尔基惊奇地发现脑块显现出复杂的花纹：在一团缠结的网络中散布着黑色的斑点——神经细胞体。他又用不同脑区的标本进行实验，包括嗅球、小脑和海马，结果是类似的。万幸的是，不知道什么原因（直至今天仍无人知道），标本中只有很少一部分神经细胞（只有 1％—5％）被染了色。神经细胞排列得非常密集，如果所有的细胞都染上色的话，那么标本就会变得漆黑一片，那就与未染色时一样了，人们很难看清它们的结构。同样幸运的是，一个神经细胞如果有部分能被这种方法染上色的话，

那么整个神经细胞都将被染上色。高尔基的染色方法使人们第一次看到了整个神经细胞的外形。这简直是一个划时代的重要发现。诚然，在高尔基之前，许多科学家早就看到脑组织标本中有许多颗粒状结构和纤维状结构，但是从来没有人像他一样观察到了如此清晰且全面的标本。

得出这一重大的发现后，高尔基按捺不住兴奋的心情，立刻给他的朋友曼弗雷迪（Niccolò Manfredi）写信道：“我花了大量时间用显微镜进行观察。我非常高兴发明了一种新方法，即使是盲人用了这种方法也可以看到大脑皮层基质的结构。我把用重铬酸钾固化了的脑组织放在了硝酸银溶液中，它们发生了反应。我得到了一些非常漂亮的结果，并希望在今后还会得出更好的结果。” ^［1］ 后来，这种染色法被命名为高尔基染色，这是对脑结构研究的一大突破。 ^［2］ 这种方法使人们可以清楚地看到神经细胞非常复杂的形态及其各种细节，甚至可以追踪到离细胞体很远的地方。正是这一重要发现使高尔基在学术界声名鹊起，并在33岁时成了帕维亚大学的组织学教授。

可惜的是，他所发明的方法不太稳定，别人照他的方法去做不一定每次都能得到理想的结果，而他本人也没有对这个问题做进一步研究，而把精力转到了其他课题上去了。这使他错失了成为神经科学之父的良机。

正确的方法，错误的解释

高尔基用正确的方法得到了正确的结果，但是限于当时显微镜的分辨率，并非所有细节都能看得一清二楚，怎样解释这些结果就成了大问题。虽然高尔基相信各个细胞体和树突是分开的，但无法说服自己相信最细的轴突分支也是彼此分离的，于是他错误地认为它们形成了一个连续的网络，并将其称为“弥散性神经网”。他认为可以用这种网络来解释统一的神经功能。

这种想法听上去好像很合理，也能为神经功能的统一性提供某种简单明了的解释。但遗憾的是，它违反了高尔基自己告诫后人的话：“胡思乱想得不出可靠的科学知识，这只能在表面上似乎取得了进展；可靠的科学知识靠的是缜密的、有条不紊的日常工作，只有这样才能可靠地获得一个个事实，创造出有关生命规律的颠扑不破的知识。”

并非所有人都同意高尔基的这种神经网说法，其中一位就是年轻的西班牙医生卡哈尔。他对高尔基染色法做了改进，并多方面论证了神经系统和其他生物组织一样也是由独立的细胞组成的，神经细胞彼此并没有融合成一张网，提出了神经元学说（关于这一点，我们将在《卡哈尔：神经科学之父》中详细展开）。可能是过于钟爱自己的学说，也有可能是过于自负，高尔基对卡哈尔的神经元学说嗤之以鼻。

1906年，诺贝尔生理学或医学奖颁给了持对立观点的高尔基和卡哈尔。令人惊异的是，高尔基获奖演说的题目居然是“神经元学说：理论和事实”，他在演讲中对卡哈尔的神经元学说大加抨击，声称：“由于面对一个具体的解剖事实，我不能同意现在流行的说法。这个事实就是存在一种我称之为弥散神经网络的结构。我认为这个网络非常重要，我毫不犹豫地把这种网络称为神经器官，这种网络的组成方式本身就表明了它的重要性。事实上，中枢神经系统的每个神经元件都对中枢神经系统的结构有所贡献，尽管它们在方式上可以有所不同，在程度上也可以有所不同。” ^［3］

在高尔基和卡哈尔在世的时候，虽然种种间接证据都已表明神经细胞是彼此分离的独立单位，但是由于不同神经细胞邻接之处靠得实在太近（20纳米或更小），最近处只有光学显微镜分辨率极限（100 纳米）的几十分之一到五分之一，因此不可能在光学显微镜下直接看见。一直到 20世纪 50年代有了电子显微镜之后，人们才终于看清了那些邻接最近的地方，实际上中间还是有间隙隔开的，神经细胞确实是彼此分开的。卡哈尔是对的，神经系统和其他生物组织一样，也是由一个个的细胞组成的。不过后来人们发现，也有少数神经细胞彼此之间的间隙实在太窄（只有 3 纳米左右），以致某些离子可以直接从一个细胞流到相邻的另一个细胞，电流也是这样。从物质和能量能直接交流的意义上来说，高尔基的神经网学说对这些细胞也是成立的。

当然，高尔基拒绝神经细胞彼此独立也有历史原因。在19世纪末，当时的神经学权威大多信奉网状学说。不过，正如卡哈尔在多年之后所说：“这在 1886年还情有可原，当时人们还不清楚神经元间联系的基本事实。但是到 1906 年，事过 20年之后，在神经系统的微观解剖上已经取得极大进展的情况下，他还坚持陈旧的观念，就有点说不过去了。”

硕果累累、生荣死哀

高尔基是一位多产的科学家，除了使他流芳百世的高尔基染色法之外，他还在生理学和医学的其他方面留下了印记。例如，正是他发现了机械感受器中的高尔基腱器官，也正是他确定了疟原虫在红细胞内的整个发育周期——高尔基周期。他还发现了肾小球血管端和远小管之间的关系，这在血压调节中起着重要的作用。此外，他还在腹膜输血、肠寄生虫感染、肾组织再生和病变等方面都有建树。50岁后，高尔基又回到了神经系统研究，通过他发明的染色法，发现了脊髓神经节细胞中的内网结构（即后世所称的高尔基体）。这一发现成为细胞学上的一大突破，关于是否真有这样一种结构也发生过激烈的争论，最终也是到有了电子显微镜之后才得以肯定。 ^［4］ 这一细胞器也使他成为细胞和分子生物学上被引用次数最多的科学家之一。在高尔基过世后，他的母校帕维亚大学在校史馆专门开辟一个展室展示他的成就，并命名为高尔基大厅。1994年，欧洲共同体还专门发行了一枚纪念高尔基的邮票，真可谓生荣死哀了。