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大友皇子被任命为太政大臣后，就统揽朝政，并得到了苏我赤兄等人的辅弼。天智大王病重期间，苏我赤兄、中臣金连、苏我果安、巨势人、纪大人五人更是两次盟誓，表示要坚定地奉仕在大友皇子的周围。其中，第一次盟誓是在大津宫内的佛像前，与大友皇子一起共六人，大友皇子誓言，六人同心，若有违者，必遭天罚；与之相应，苏我赤兄等五人泣血而誓，奉天智大王的诏令随从大友皇子，若有违者，将遭四天王及天神地祇的惩罚，断子绝孙，家门必亡，等等。第二次盟誓则是在天智大王的病榻前，似有天智大王临终前“托孤”之意。同年（671）十二月，天智大王辞世。
天智大王死后，大友皇子的近江朝廷与身在吉野的大海人皇子之间似乎是和平相处了一段时间。672年五月，追随大海人皇子的一位舍人，因私事前往美浓，得知大友皇子的近江朝廷以建造天智陵墓的名义，向美浓、尾张两国征调人夫，而且还给被征的人夫配发了武器。这位舍人回到吉野后，向大海人皇子汇报了这一情况，并且认为近江朝廷的举措目的是针对大海人皇子的，如若不早日躲避，则必有危险。同时，又有人向大海人皇子奏报：从近江至飞鸟地区的沿途要地，近江朝廷都设置了关卡，并且下令阻碍大海人皇子的私有粮食的运输。听到上述报告后，大海人皇子决定结束隐遁，正面对抗近江朝廷，并为自己的行动找出正当性的理由，即声称自己之所以“让位遁世”，只是为了“治病全身，永终百年”，然而面对可能有的杀身之祸，再也无法沉默了。
六月二十二日，大海人皇子派遣3位出身于美浓的舍人前往大海人皇子的军事、经济据点——美浓国安八磨评（岐阜县大垣市安八郡），指示汤沐令多品治，让其先发该郡的兵力，然后通过国司调集其他兵力，急赴不破道
，控制交通要路。二十四日，大海人皇子自身要从吉野前往东国，但考虑到路途中可能会遇到来自近江朝廷的阻扰，为了及早地到达东国，大海人皇子派人向在飞鸟古京的近江朝廷的留守司请求驿铃（即可以利用驿家官马的许可证），但是飞鸟古京的留守司予以拒绝。听到无法获得驿令的消息后，大海人与其妃鸬野皇女（后为持统女帝），以及其子草壁皇子、忍壁皇子，带着舍人20余人和女官10余人，即刻从吉野出发向美浓方向行进。出发之时，除了鸬野皇女一人乘轿以外，包括大海人皇子自己在内，其他人都是徒步行走的。途中遇驮米之马，方得骑马代步。一行人日夜兼程，中途不断有加入者，大海人皇子一行人的队伍逐渐扩大。二十五日，从近江逃脱出来的高市皇子（大海人皇子之子）与大海人皇子一行会合，继续行至伊势的铃鹿（三重县铃鹿郡），大海人皇子得到盟军的支援，队伍壮大，于是派遣军兵控制了铃鹿道
。之后，大海人皇子一行继续急行军，甚至暴雨中也不停步。二十六日晨，大海人皇子一行抵达朝明评（三重县三重郡）。在得知己军控制了不破道的消息后，迅即派高市皇子在不破指挥军事。与此同时，大海人皇子又分别派人前往东山道、东海道方面，进一步调集兵力，扩大军势。二十七日，大海人皇子让鸬野皇女留在桑名，自己应高市皇子的请求，前往不破，与高市皇子会合。这时，尾张国守率领2万兵力加入大海人皇子的队伍，大海人皇子将其军力分布在各个要道上。
大海人皇子进入东国的消息传到近江朝廷，群臣纷纷惊愕，朝廷内外震动。其时，大友皇子向群臣询问应对策略。有人建议，应立刻集聚骑兵追击大海人皇子。但大友皇子却没有听从此计，而是向东国、倭京（飞鸟地区）、筑紫、吉备等地派出使者征调兵力。然而，近江朝廷派出的各路使者却屡屡受挫。其中，筑紫大宰和吉备国守二人都是曾跟从过大海人皇子的人，因此筑紫大宰以戍边之要，兵力不能削弱为由，婉言拒绝出兵；而派往吉备的使者怀疑吉备国守谋反，拔刀杀了吉备国守，自然也无法得到军事支持。另外，前往东国的使者在不破道遇到大海人皇子军的伏兵，仅一人得以脱身逃回近江。唯有派往倭京的使者调集到兵力，但在正要从倭京向近江运兵之际，想投奔大海人皇子的大伴吹负等人诈称高市皇子的大军驰到，近江朝廷调集的军士闻风丧胆，四处散逃，近江朝廷的使者也或被杀，或被抓。由此，近江朝廷向各地征调兵力的计划落空，这也意味着近江朝廷没有得到各地的地方豪族的支持。相反，大海人皇子一方的支持者却不断增多，军势益壮。
672年七月二日开始，大海人皇子一方的军队（简称大海人军）分兵两路，一路自铃鹿山地向倭京进军，一路从不破直接进军近江。为了在战斗中分辨敌我，大海人军的将士一律穿赤色上衣。同时，近江朝廷一方的军队的目标也是两个，其中之一是直接攻打不破，但在军队的行进途中，发生了内讧，导致军队不战自乱，停滞不前；另一个目标是夺回被大海人皇子一方占领的飞鸟古京（倭京）。
进军近江的大海人军一路上屡战屡胜，七月二十二日兵临濑田河（滋贺县大津市濑田）河岸。其时，大友皇子及其群臣也是隔岸大布军阵。两军交战，箭如雨下，大海人军的勇士强行渡河，杀入敌阵，于是近江朝廷军溃败如山倒，大友皇子虽然得以逃命，但走投无路，群臣散亡，唯有两三人跟随，最终大友皇子以自缢的方式结束了生命。
在争夺飞鸟古京的大和战场，大海人军最初不敌近江朝廷军，只是近江朝廷军因顾虑飞鸟古京可能会有伏兵，才没有乘胜攻占飞鸟之地。直至大海人军的援军赶到，方得扭转战局，取得最后胜利。
这场大海人皇子和大友皇子叔侄之间围绕着王位继承的军事对抗，最后以大海人皇子一方的胜利而告结束。八月二十五日，大海人皇子命令高市皇子宣判近江朝廷群臣所犯的罪状，并加以惩处，近江朝廷的左右大臣等首脑层的少数人或被杀，或被流放，但是对于其他人，则予以赦免。672年的干支为壬申，所以此次大海人皇子用武力推翻以大友皇子为首的近江朝廷的政变事件，史称“壬申之乱”。