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1853年6月，第一次叩关后培理舰队驶离日本后，首座老中阿部正弘向三奉行、大目付、海防挂等幕僚，
以及诸雄藩和京都朝廷征询应对之策。7月8日
，主管海防事务的水户藩前藩主德川齐昭提出建议书《海防愚存》，坚持维护国体，敬奉祖宗神灵的立场，强调贸易有害“神国”。理由是接受美国的要求则英国、俄国将接踵而至，异国人居心叵测；开港贸易不过纸上空论，开港地警卫使诸国士民疲于奔命，奸民生异心；主张一统诸国武家，对欧美诸国“决不可和”。
德川齐昭建议毁钟铸炮，武力击退外敌。8月，幕府收到54家藩主的回复。其中，彦根藩主、谱代大名议政召集人井伊直弼主张开港，认为“时世有古今之差，互通有无乃古今之道”，可借助荷兰，开展对美、俄的贸易，制造大军舰和轮船，向海外展示勇威，保全皇国。
老中松平乘全、松平忠固的看法与井伊相同，主张缔约开港。长州藩的藩主毛利敬亲强调攘夷论，认为“如果此次允许美国通商，其他诸夷也会提出同样要求，最终使日本的国力因通商而衰落。近年来清国已因通商而生事，以至于发生战争，人民受涂炭之苦”，要求像当年击败元军那样，“对外夷宣示武威”，坚决打击“夷贼”。
上述大名的回复，提出了开港与攘夷等两种截然不同的主张。10月23日，患有癫痫病的德川家定正式出任第13代将军，难堪重任，幕府面临着艰难的选择。
1853年11月27日，孝明天皇统仁发布《安政改元诏》，鼓动攘夷。诏书称，“洋夷出没，腥膻熏腾，边海不靖，勤劳士夫。加之六月以来，坤德逆常，近畿地震，余动及京，于今未息”，宣布“改嘉永七年为安政元年”，
以求消灾免祸。同月，幕府采纳德川齐昭铸炮御敌的建议，发布《海防大号令》。12月，京都朝廷的太政官发通告，提出应对美国（墨夷）和俄国（鲁夷）之策，即“顷年墨夷再入相模海岸，今秋鲁夷渡来畿内近海，国家急务只在海防，因欲以诸国寺院之梵钟铸造大炮小铳，置海防枢要之地备不虞，速令诸国寺院各存时势，本寺之外除古来名器及报时之钟，其他悉可铸换大炮，为护卫皇国之器。”
尊王攘夷论一时占据了上风，缔约开港论者倒也有恃无恐。由于锁国，日本兵备松弛、海防落后，无力与欧美正面对抗。基于对鸦片战争的认知，即1841年首座老中水野忠邦认为英清交战，“虽为外国之事，但足为日本之戒”，下令加强江户湾一带的防卫，“不得稍有松懈”
，启动了以富国强兵为中心的天保改革。幕府命令洋式炮术家高岛秋帆在武藏国德丸原（今东京都板桥区德丸町）演示欧式枪炮射击技术，派幕臣江川英龙等学习掌握洋式军事技术；委托荷兰商馆购置西洋枪炮、蒸汽船，训练洋式军队。急于求成的水野为募集国防军事所需要的大量资金，解散批发商行会“株仲间”，造成流通领域的混乱；强迫流民归农，禁止市民娱乐，招惹一片怨声载道；强令大名交出江户、大坂（1868年明治政府改称大阪）的飞地则引发了众怒。1843年，水野被解除职务，改革以失败告终。
唯有天保改革期间发布的《薪水令》，仍为幕府保留。1842年7月，幕府汲取清朝政府战败缔约、割地赔款的教训，为避免外衅，发布《停止驱逐异国船命令书》，即《薪水令》。此令称：“文政八年发布只管驱逐异国船的命令，当时诸事改动，未依据享保、宽政之政事，难施仁政。异国之人遭难漂流而来，乞求食物薪水却不分青红皂白，一律开炮加以驱逐，则并非对待万国应区之法”，因此明令终止执行《异国船驱逐令》，允许“接待异国船，视其若缺乏食物煤炭淡水则难以返航的状况，给予所需之物品，致其离去。”
此道命令，虽然留下了不允许外国人登陆的尾巴，但基调是息事宁人，务求平安。《薪水令》为绕过锁国“祖法”的阻碍，推行避战、缔约、开港的外交新策略提供了法令依据。
避战与缔约是一个过程的两个方面，开港则是其结果。至幕府灭亡，避战、缔约、开港等三个基本点始终贯穿于对外交涉的过程之中。基于权衡利弊的谋国之道的考量，以老中阿部正弘、堀田正睦为核心，包括大目付筒井政宪；海防挂兼勘定奉行川路圣谟、水野忠德；目付岩濑忠震、大久保忠、堀利熙、永井尚志宽；外国奉行井上清直、竹内保德，以及强硬派大老井伊直弼等官僚集团，对内维护幕府权威，实施以确保德川氏家族利益为底线的改革；对外实施避战缔约的灵活应对策略，竭力避免外衅。
锁国攘夷论者信奉“国体论”“神国论”，在喊响“尊王攘夷”的口号背后，图谋权力与地位。天皇朝廷利用防备外夷、增强海防之机，介入内政外交。德川齐昭等雄藩藩主力陈海防铸炮之议，既要巩固国家防务，更要重获建造大船、加强武备的权力，增强政治影响力。由于幕府老中官僚集团掌握着统治实权，朝廷和雄藩毕竟重新在政治舞台崭露头角，幕府避战缔约策略主导了日本外交的进程。
1853年，面对培理舰队闯进江户湾的现实，幕府按照避战为先的既定方针，在调集军队守卫浦贺、江户的同时，采取息事宁人的和平方针应对以武力为后盾的美国舰队。1854年，幕府经过和平谈判，签订了日本近代史上第一个不平等条约《日美和亲条约》。继而，又同英国、俄国、荷兰等国签订了类似的条约，国门渐次打开。
根据《日美和亲条约》的第11条规定，在缔约18个月后，美国派出领事驻扎下田。1856年8月，曾在1854年任驻中国宁波领事的纽约商人汤森·哈里斯（Townsend Harris，中文名字虾厘士），在下田玉泉寺并开馆升旗，就任美国首任驻日总领事。
哈里斯来日不久，第二次鸦片战争爆发，幕府颇感压力。哈里斯借力发力，在与外国奉行岩濑忠震、下田奉行井上清直等幕府谈判代表的交谈过程中，危言耸听地预测英法两国在征服中国后，势必把矛头指向日本；宣称为国家安全考虑，日本应尽快与美国订立友好通商条约，以确保无虞。其实，英法联军并无进攻日本的计划，美国的保护也是口惠而实不至，但哈里斯的一番说辞还是对幕府的决策产生了影响。
1857年5月，井上清直奉命与哈里斯订立了《下田条约》（亦称《日美约定》）。条约规定：长崎港对美国船只开放；美国人拥有在下田、箱馆两处开港地的长久居住权；两国通货同种同量交换；美国享有领事裁判权和总领事的自由旅行权；等等。
日美《下田条约》承前启后，既载明了领事裁判权条款，又规定同种同量的货币交换，为《日美修好通商条约》的签订创造了条件。
1857年10月，正值英法联军向中国广东集结之际，哈里斯看到了机会，前往江户拜会第13代将军德川家定。在与首席老中崛田正睦等会面时，哈里斯作了两个多小时的长篇发言，强调“由于蒸汽轮船的使用，西洋各国决心把世界联为一体。因此，拒绝与外国通交之国即为世界一统的障碍，必须加以破除”，日本缔结通商条约乃大势所趋。哈里斯威吓幕府说，英国正着手准备与日本的战争，美国则与欧洲各国不同，从不奢望、亦未曾以诉诸武力的方式攫取别国领土，为日本计，应该明智地与美国缔结条约。
威吓产生效果，12月，井上清直、岩濑忠震与哈里斯开始缔结通商条约的谈判，反复交涉公使进驻江户、开放港口的数目、自由贸易原则等问题。哈里斯为了达到签订通商条约的目的，使用了各种手段，包括在谈判桌上失态地大声吼叫、向日方谈判代表投掷烟灰缸等。
哈里斯的软硬兼施终见成效。1858年1月，双方达成协议。6月，在抛锚江户湾小柴冲的美国军舰“波哈坦号”上签订了《日美修好通商条约》。条约共14条，除已开放的下田、箱馆两港外，增开神奈川、长崎、新潟、兵库四港及江户、大坂两市；相互派驻外交代表，在开放港口派驻领事；外国人在开港地区自由贸易，内外货币同种同量交换；开放港口设租界，外国人享有领事裁判权；缔约的外国享有片面的最惠国待遇；实行协定关税税率；等等。
7月至9月，荷兰、俄国、英国、法国等国，也与日本订立以美日条约为蓝本的《修好通商条约》。时值安政五年，上述条约史称“安政五国条约”。日本门户敞开，商贸网点遍布列岛，成为欧美国家商品在东亚的新市场。至此，幕府推行了200余年的禁教锁国体制彻底崩溃，面临内忧外困的艰难局面。
对于资本主义世界市场形成的全过程而言，第二次鸦片战争期间中国与英法签订的《天津条约》，以及日本与欧美列强签订的“安政五国条约”，开启了一个新阶段。关注东亚局势最新动向的马克思，在1858年致恩格斯的信中指出，“资产阶级社会的真实任务是建立世界市场（至少是一个轮廓）和以这种市场为基础的生产。因为地球是圆的，所以随着加利福尼亚和澳大利亚的殖民地化，随着中国和日本的门户开放，这个过程看来已完成了”
。
进入19世纪60年代，1861—1865年发生的南北战争削弱了美国对日外交的力量。参加过两次鸦片战争，先后任英国驻厦门领事、广州代理领事、上海领事的巴夏礼（Sir Harry Smith Parkes），在1865年升任驻日公使，成为驻日外交使团的召集人。在日本未来主导力量的选择上，巴夏礼选择萨长（萨摩、长州）西南雄藩，与支持幕府的法国公使莱昂·罗修（Leon Roches）在合作中展开激烈竞争。
依据签订“安政五国条约”所规定的关税协议制，欧美列强急欲施加压力，将对日本输出的商品税率为5%—35%的关税一律修改为5%的从价税，以利于商品大批量地进入日本市场。同时，为了威慑排外的天皇朝廷，1865年11月，英、美、法、荷四国组成联合舰队游弋兵库海面，炫耀武力。在舰炮的威胁下，1866年5月，幕府外国事务老中水野忠精与英国公使巴夏礼、法国公使罗修、美国代理公使埃斯科韦尔、荷兰代表波尔斯布尔茨科等签署了由巴夏礼起草的《江户改税约书》。“约书”共12条，主要规定：日本与四国签订的所有条约中开列的贸易商品，一律按照5%的从价税征收关税；神奈川港自1866年5月19日，长崎、箱馆两港自6月21日开港。至1872年7月1日，茶、生丝在约书签字两年半之后，按照前三年贸易平均价格的5%的税率收取关税；废止印花税，用报酬代替行李运输税；重新商定外国货币与日本货币同种同量的使用问题；日本人购买船舰须经幕府允许；日本内地均可为国际贸易向各港运送物品。