第二节
创伤前个体特征及易感体质

易感性（Susceptibility）指个体在应激下不能够维护自身平衡而发展为精神障碍的心理或生理特征（Hoge et al.，2007）。这种特征是个体神经生理、心理、创伤经历及社会支持等各种条件的综合反应（Charney，2004；Southwick et al.，2005；Yehuda，2004）。与人类似，动物在面对应激刺激时也会表现出很大的个体差异。PTSD的动物易感性模型研究一般依赖于外界环境施加的影响，如创伤经历、社会支持等（Petty et al.，1997），对个体特征的探索较少。临床研究已经证明具有焦虑易感特质的个体最容易受创伤应激的影响而发展为PTSD（Asarnow et al.，1999）。动物也是如此，焦虑的动物也更容易受新异环境或应激的影响（Borta et al.，2006；Steimer，Driscoll，et al.，1997；Steimer & Driscoll，2003）。比如，在接受旷场实验测试时，有的动物会对这个没有来过的旷场产生好奇感，会围着四周爬行嗅探，或者直立起来对上部进行探索；有的对四周探索完后，还会对中心区域产生好奇，不停地对中心区展开观察；有的则更加大胆，不一会儿就跑进了中心区，对这种动物来说，整个旷场完全不会让它感到紧张焦虑；但也有少数动物则非常焦虑，要么紧张地蜷缩在一个角落里，要么紧紧贴着旷场四壁不敢往中心前进一步（图5-1A）。同样，在经典的高架十字迷宫（EPM）实验中，胆大的动物能够轻松地进入开放臂中；也有不那么大胆的动物，它们会小心地经过在开放臂的门口试探后，再慢慢进入开放臂；少部分胆子特别小的动物会表现出严重的焦虑，它们会尽量避免进入开放臂中（图5-1B）。

动物先天基因决定的行为特征能够反映动物的生理或心理特征，其神经生物学基础可能对揭露PTSD的关键神经机制、预防PTSD的产生及改善PTSD的症状有更重要的意义。

1　性别差异

在第一章我们已经知道，与男性相比，女性所经历的创伤性事件更少。但是，在PTSD的患病率上，这种差异却倒过来了。男性终生患病率为5%—6%，女性为10%—12%，是男性的两倍（Olff et al.，2005）。且女性PTSD患病率高于男性的现象不但存在于成年人中（Kessler et al.，1995），也存在于儿童或青少年群体中（Singer et al.，1995）。

当然，这是由多种原因引起的，包括所遭遇的创伤性事件类型、遭遇创伤性事件时的年龄、对威胁的感知水平、对创伤性事件的控制感以及对创伤性事件的急性心理、生理反应的性别差异等。Matud（2004）的研究表明，女性会认为创伤性事件更消极、更不可控。在面对应激时，女性更倾向于采用情绪化和回避的应对方式，而不是对问题进行理性的分析，因此女性会出现更多的应激心理障碍。在经历同类型的创伤性事件后，如意外事故、被攻击、自然灾难、战争等，女性比男性具有更严重的PTSD症状（Tolin & Foa，2006）。实验室研究也发现，在面对可预测的厌恶性刺激时，女性由恐惧感所诱发的惊吓反应要显著高于男性（Grillon et al.，2004）。

对动物模型的研究也得到了相似的结论。Stam等（1999）利用应激诱导的长时程敏感化动物模型，研究了雄性和雌性大鼠对应激易感性的不同，测试了经历过短暂但强烈应激大鼠的行为和激素的改变。他们分别给予雄性和雌性大鼠各15分钟的足底电击，两个星期后在大鼠的饲养笼中进行行为测试，测试条件为两种：应激后第十四天进行电极探测刺激测试，第十五天进行85分贝的噪声敏感化测试。结果发现经历过足底电击应激的雄性和雌性大鼠的行为虽然在总体上与对照组没有差异，但出现了电击与性别的交互作用。经历过电击的雌性大鼠表现出高于雄性大鼠两倍的恐惧行为，说明雌性大鼠受应激的影响更严重。同样，在天敌气味应激后，相对于雄性小鼠，雌性小鼠的焦虑水平明显上升（Adamec et al.，2006），这也说明雌性小鼠对应激的易感性较强。

但也有研究报告称雌性动物对应激不一定比雄性更易感。van de Poll等（1982）对大鼠进行连续4天的社会挫败应激，两个星期后让经历过应激的大鼠重新面对打斗胜利者，发现雌性打斗失败者相对于胜利者表现出较少的焦虑行为；而雄性失败者则相反，可见雌性大鼠在应激后不一定会表现出更高的行为应激易感性。当然，这可能受测试条件的影响。

Olff等（2007）认为，围创伤期（Peri-traumatic）所表现出的相关特征如认知评估（Cognitive Appraisal）、围创伤期分离症状（Peri-traumatic Dissociation）在男性与女性间可能存在区别，同时创伤后不同性别间还伴随不同的神经生物学改变，因此才导致PTSD在男性与女性间存在差异。在众多生物学机制上，激素水平的差异可能是重要原因之一。性别基因的不同会导致性激素水平的差异，也会导致应激下个体HPA轴反应的不同，从而使不同性别间PTSD易感性也不同。青春期后，女孩早上的皮质醇水平比同龄男孩高出了约20%（Goodyer et al.，2001）。对儿科受伤儿童的研究显示，尿液中皮质醇的水平与PTSD症状之间的相关仅在男孩中显著（Delahanty et al.，2005）。在青少年期经历过天敌气味应激后，成年雌性大鼠的探索行为与社交行为明显受影响，它们的焦虑水平更高，血浆皮质酮水平也更高；雄性大鼠相对来说受天敌应激的影响较轻（Wright et al.，2012）。

除了HPA轴活动的不同外，应激事件引起的前额叶皮层的改变也可能与PTSD易感性的性别差异有关。女性前额叶皮层对应激的影响更为敏感，暴露于应激事件可能会导致前额叶皮层GABA能信号的性别特异性改变，这会进一步引起边缘区域的性别特异性功能异常，从而导致不同性别对应激事件反应的差异（Garrett & Wellman，2009；Maeng et al.，2010；Shepard et al.，2016）。

2　家系与双生子研究

家系研究

在人的一生中，有相当大的概率会罹患PTSD。在PTSD患者中，也有相当大的比例会生养孩子，成为父母。父母的PTSD症状可能对孩子是否罹患PTSD具有一定的预测作用。一方面，患有PTSD的父母在行为与情绪上具有消极的改变（比如易怒、高警觉、社会退缩等），这些改变会影响PTSD父母对待孩子的态度与方式，导致孩子生活在具有较高压力的家庭环境中。比如，PTSD父母会感受到更高的养育压力、更低的满意度、更差的亲子关系、更消极的父母行为（Christie et al.，2019）。另一方面，父母罹患PTSD具有一定的基因特质，这些特质很可能会遗传给孩子，使得孩子对PTSD也更加易感。难民家庭、退伍军人家庭或经历过其他创伤性事件的家庭是PTSD家系研究的良好样本。

在逻辑上，如果创伤后应激障碍的风险可以部分由遗传因素来解释，那么PTSD患者的生物学亲属（家庭成员）应该比未患有PTSD但具有相似创伤暴露经历个体的家庭成员有更高的PTSD患病率。标准的家系研究（Family Study）通常是通过检验PTSD患者（先证者，Probands）的亲属与未患有PTSD但经历过类似创伤性事件个体的亲属之间的差异，考察前者的患病率是否高于后者。在这些研究中，大多数都是在创伤性事件发生后检验父母和儿童创伤后应激障碍之间的关系。

一些研究确实发现，PTSD患者的后代罹患创伤后应激障碍的风险会升高，PTSD更容易出现在特定的家庭中。比如，与未患PTSD的大屠杀幸存者的后代相比，罹患PTSD的大屠杀幸存者的后代在经历创伤性事件后具有更高的PTSD患病率（Yehuda et al.，2001）。同样，父母都患有PTSD的柬埔寨难民儿童被诊断为PTSD的可能性是父母没有罹患PTSD的难民儿童的5倍（Sack et al.，1995）。Roth等（2014）进行了一项包含有6924名母亲及其孩子的队列研究，这是目前规模最大的一项研究。他们发现后代罹患PTSD的可能性与母亲创伤后的应激症状水平存在显著关系。亲子间PTSD症状的传播感染在很大程度上是通过后代暴露于创伤性事件介导的。后来，Koenen等（2002）对6744名同卵双生子的研究也发现情绪障碍家族史会增加创伤事件暴露的风险，从而使PTSD的患病率增加。需要注意的是，并非所有的研究都发现了相似的结果（Leen-Feldner et al.，2013）。

有研究未发现在经历创伤性事件后，父母和孩子之间在创伤后应激症状（Post-Traumatic Stress Symptom，PTSS）上的显著相关（Landolt et al.，2003）。创伤性事件暴露与PTSS评估之间的时间间隔的不同可能是导致这种不一致结果的原因（Pfefferbaum & Pfefferbaum，1998）。对刚经历过创伤性事件正处于应激急性期的个体来说，父母与孩子之间的PTSS关系不明显，而随着时间的推移，父母与孩子之间的PTSS关系逐渐紧密（Bryant，2006；Winston et al.，2002）。儿童经历创伤后的初始症状与父母创伤后的后续症状之间关系显著（Koplewicz et al.，2002）；反过来，父母的初始症状也可以预测儿童的后续症状（Nugent et al.，2007）。

双生子研究

研究设计

传统的双生子研究设计一般用于探索某种基因表型的遗传可能性，即遗传因素对某种表型现象在人群中的分布所解释的程度。一般来说，经典的双生子研究是对某种疾病或表型在同卵双生子（Monozygotic Twin，MZ）间的相似性（相关程度）与在异卵双生子（Dizygotic Twin，DZ）间的相似性进行对比。研究者可以从理论上假设，MZ双生子在基因上具有100%的相似性，在生长环境上也具有100%的相似性；而DZ双生子虽然在生长环境上具有100%的相似性，但在基因上只具有50%的相似性。那么，如果MZ双生子在某种表型上比DZ双生子具有更多的相似性，则可以推测，基因对这种表型产生了影响。

另一种常用的研究设计是同对双生子对照研究设计（Co-twin Control Design）。传统的病例对照研究设计（Case-control Design）是PTSD研究中常用的技术。这种传统的研究设计通常对PTSD患者与未罹患PTSD的对照组进行对比研究。如果与未患PTSD的对照组相比，某种生物学特征在PTSD患者中更普遍存在，那么就可以认为这种生物学特征是PTSD的风险因素。虽然可以这么推测，但其实这种研究设计无法确定这种生物学特征是前置的风险因素，还是伴随PTSD共同出现的创伤性结果，或者是PTSD出现的早期指标。虽然可以在创伤性事件出现前后分别进行风险因素的检验，开展前瞻性研究以确定相应的风险因素，但其实我们无法预料何时会发生创伤性事件，因此此类研究实现起来存在较大困难。同对双生子对照研究设计能够很好地解决以上问题。这种研究设计与传统的病例对照相似，但对比的是患有PTSD与未患PTSD的同对双生子在某种生物学标记上的差异，以确定这种生物学标记是否与PTSD有关。比如，在同卵双胞胎中，如果其中之一经历了创伤性事件的暴露（Exposed Co-twin），而另一方没有经历创伤性事件（Unexposed Co-twin），通过对比二者在创伤前及创伤后的差异，就可以确定某种生物学因素到底是风险因素还是创伤后的结果特征。

Kremen等（2012）总结了同对双生子对照研究设计的研究逻辑。他们认为，如果将两对双胞胎的双方设为M1-M2与M3-M4，那么该设计就包括四个研究组：（1）创伤暴露后患有PTSD的双胞胎组（PTSD-M1）；（2）M1的未经历创伤的高风险同卵双胞胎组（Co-twin-M2）。Co-twin-M2之所以被认为具有PTSD高风险，是因为他们的同卵双胞胎M1罹患了PTSD，而他们与M1具有相同的基因与生长环境，因此如果他们也经历创伤性事件的话会具有较高的PTSD罹患风险；（3）创伤暴露后未罹患PTSD的双胞胎组（Exposure-M3）；（4）M3的未经历创伤暴露的同卵双胞胎组（Co-twin-M4）。由于M3在经历创伤后并没有发展为PTSD，因此他们的同卵双胞胎M4被认为是低风险。如果某因素是PTSD的家族性或遗传性风险因素，那么这种因素应该满足以下标准：（1）它应该在双胞胎之间均与PTSD相关，即它在患有PTSD的MZ双胞胎中（这些成对的双胞胎经历了创伤并都罹患了PTSD）比在经历创伤但未患PTSD的MZ双胞胎中更普遍存在（这些成对的双胞胎经历了创伤但并未罹患PTSD）。（2）它应该在患有PTSD的MZ双胞胎和他们的高危同卵双胞胎中也普遍存在（如上面分组中的M1与M2）。（3）该生物学特征在高危MZ双胞胎（M2）中应该比在未受创伤的对照组双胞胎或低风险MZ双胞胎（M4）中更普遍存在。

已有研究

由于创伤后应激障碍的形成需要暴露于重大创伤性事件，考虑到个体对创伤的暴露程度，对创伤后应激障碍家族聚集性的估计一般很难实现，因此相关研究并不是特别丰富。另外，家系研究也无法证明PTSD在家族内的出现是受遗传影响还是家庭环境因素所致。双生子研究可以很好地区分遗传与环境因素对疾病的影响。对越战时期双胞胎登记处（Vietnam Era Twin Registry，VETR）的同卵与异卵男性双生子进行的研究发现，战争创伤暴露的风险、创伤后应激障碍症状都具有遗传可能性。即使控制创伤暴露的严重程度，基因仍然能够解释30%的PTSD症状（Goldberg et al.，1990；True et al.，1993）。对同卵双生子的研究也发现，PTSD患者的同卵兄弟比未患PTSD的战争暴露者的同卵兄弟以及PTSD退伍军人患者的异卵兄弟具有更高水平的情绪障碍。研究者认为，遗传因素所介导的共同家族脆弱性是PTSD的风险因素，也是PTSD与情绪障碍共病的重要因素（Koenen et al.，2003）。

在普通民众双生子中，同卵双生子比异卵双生子共患PTSD的概率也更高。另外，不但PTSD具有遗传性，个体遭受攻击性创伤事件的可能性也具有显著的遗传性，且PTSD症状与攻击性创伤事件暴露之间存在基因上的高相关（Sartor et al.，2012）。随着攻击性创伤事件暴露的“剂量”达到很高的水平后，这种基因上的相关性才下降（M. B. Stein et al.，2002）。因此，创伤性事件暴露风险与PTSD症状均具有一定的遗传性，基因对二者的影响可能具有高度的重叠性。基因可能先通过增加创伤性事件暴露的风险，再增加罹患PTSD的风险。

遗传风险因素如何影响PTSD

家系与双生子研究为遗传因素在PTSD中的影响给出了丰富的解释，遗传因素对PTSD的影响至少是通过以下四种方式实现的（Nugent et al.，2008；Smoller，2016）：

第一，遗传因素与环境的交互作用，影响了个体对创伤性事件的暴露风险。基因-环境相关（Gene-environment Correlations，rGE）理论指出，人们不是被动地接收外界环境，而是有很大的主动性去决定自己要暴露于何种环境。也就是说，选择何种环境或是否暴露于有风险的创伤环境，部分是由个人的基因决定的（Kendler & Baker，2007）。比如，具有特定遗传特质的人具有暴露于战争、攻击与暴力的高风险（Lyons et al.，1993；Xian et al.，2000）。这可能是由于受遗传因素影响的某种人格特征会促使个体选择具有潜在威胁的有害环境。比如童年期的神经质行为可以预测成年后经受生活应激性事件的程度（van Os & Jones，1999）；反社会人格特征、精神质等会增加暴力创伤性事件的暴露风险（Jang et al.，2003）。但是，也有研究未能区分遗传与环境在抢劫、人身攻击、交通事故等中的影响到底哪个占据更主导的地位（Middeldorp et al.，2005）。由于缺乏足够多的样本，对于某些类型创伤性事件的研究仍待继续进行。

第二，遗传因素增加了创伤性事件暴露后对PTSD的易感性。如前所述，对越战时期双胞胎登记处（VETR）在册的双胞胎进行的研究发现，创伤后应激障碍30%的变异都是受遗传因素影响的（True et al.，1993）。对平民被试的研究也发现基因对PTSD具有一定的预测作用（M. B. Stein et al.，2002）。

第三，基因对创伤后应激障碍的影响与对其他精神障碍的影响存在重叠。重叠的程度随所研究障碍的不同而不同。例如，影响重度抑郁症的遗传因素可解释绝大部分的PTSD症状的变异（Fu et al.，2007；Koenen，Fu，et al.，2008）；影响广泛性焦虑障碍和惊恐障碍症状的遗传因素能够解释约60%的PTSD症状的遗传变异（Chantarujikapong et al.，2001）；酒精、药物及烟草依赖等的风险因素对PTSD症状的解释程度也达到了40%（Koenen et al.，2005；Xian et al.，2000）。

第四，通过影响两种或两种以上的风险因素增加PTSD的风险。如遗传因素通过增加暴露于创伤性事件的概率以及其他精神疾病的可能性而增加个体罹患PTSD的风险。

3　易感体质

先天性焦虑

素质-应激模型（Diathesis-stress Model）认为环境因素（应激事件）促使了具有某种遗传脆弱性或易感性的病理结果的出现。但环境因素对特定病理结果的影响不是特异的，而遗传基因决定的易感体质才是某种疾病的特异性病理原因。对人的研究显示，严重创伤易感的个体在先天遗传的易感体质上主要体现为个体先前存在的焦虑症状和焦虑特质。因此，焦虑敏感特质是PTSD的一个重要先天素质基础，对焦虑敏感的个体最容易受创伤应激的影响而发展为PTSD（Asarnow et al.，1999）。比如，大多数情况下，PTSD只出现在双胞胎中的一方，但有时也会在双方之中都形成。当双方都罹患PTSD时，PTSD一般会出现在先前具有焦虑症的双胞胎中（Skre et al.，1993）。灾难前的消极情绪特征也与PTSD症状的出现有着非常密切的关系（Weems et al.，2007）。另外，胆怯拘谨（Inhibited）的儿童比其他孩子有更多的恐惧感（Barker et al.，2014）。

在动物行为研究中，对应激的易感性可以通过某些外在的行为特征所体现。行为抑制（Behavioral Inhibition）（Cavigelli et al.，2007）、自我理毛（Homberg et al.，2002）、探索行为（Homberg et al.，2002；Mällo et al.，2007）、焦虑样行为及应激前的惊吓反应行为（Rasmussen et al.，2008）等常作为测试动物天生焦虑特征的指标。这些指标可以采用旷场测试（Open Field Test）与高架十字迷宫（EPM）测试来获得。在这些行为测试中，动物也会有类似于儿童的行为拘谨或抑制表现，这类动物不敢接近新奇事物、不敢探索新环境。

动物的焦虑样行为是一种稳定的特质。动物在旷场测试或高架十字迷宫测试中的活动性比较稳定，部分上能够反映动物的遗传特征。Borta 等（2006）根据动物在高架十字迷宫测试中开放臂活动的时间将动物分为长时间开放臂停留动物（HOA）与短时间开放臂停留动物（LOA），HOA为低焦虑动物，LOA为高焦虑动物。研究者发现LOA动物会表现出更多的恐惧行为。并且，具有不同焦虑水平的小鼠在条件化被动回避的消退训练过程中，具有不同的消退速度。高焦虑小鼠15天内仍不能表现出消退的痕迹，中等水平焦虑的小鼠在第7天开始消退，而低焦虑小鼠则在第11天开始消退。体现了不同先天焦虑水平的动物具有不同的恐惧抑制能力（Dubrovina & Tomilenko，2005）。在新异环境刺激下不敢探索、不敢活动、具有更多抑制性行为的动物对条件化恐惧的训练反应更强烈，它们具有更高的恐惧行为，对痛觉更敏感。因此，研究者推测认为，焦虑倾向的人格特征或被动的应对方式可能会增加个体的应激相关精神障碍的风险（Geerse et al.，2006a）。

选择性繁殖的Swiss亚系Roman高回避大鼠（High-avoidance，RHA/Verh）和低回避大鼠（Low-avoidance，RLA/Verh）是两种先天应激易感性不同的动物。RHA/Verh与RLA/Verh大鼠在双向主动回避任务中的回避反应不同（Driscoll et al.，1998）。RLA/Verh大鼠对应激反应更强，恐惧样行为更多（Steimer，Driscoll，et al.，1997；Steimer & Driscoll，2003）。在旷场、EPM等测试中，RLA/Verh大鼠比RHA/Verh大鼠表现出更多的恐惧与焦虑行为，如排便、僵直和理毛行为（Steimer，la Fleur，et al.，1997）。相对来说，RHA/Verh大鼠对应激反应较低，在新异环境中焦虑表现更少，更倾向于冲动与新颖寻求（Driscoll et al.，1998）。与RHA/Verh大鼠相比，RLA/Verh大鼠在经历应激时，具有更高的恐惧水平与惊吓反应（López-Aumatell et al.，2009）。这说明先天的特质是个体后来应激易感的重要预测因素。

先天性无助

PTSD患者具有较强的条件化厌恶反应的获得能力，且获得后的厌恶反应难以消退（Orr et al.，2000）。在人格特征上，他们对奖赏反应低，而新颖寻求和抑制行为多（Richman & Frueh，1996），这与先天性无助行为非常相似。并且，PTSD与抑郁症的共病性高达50%—60%（Kessler et al.，1995）。PTSD患者的躯体症状依赖于患者的抑郁程度及焦虑敏感的特征（Jakupcak et al.，2008）。选择繁殖的先天性习得无助（Congenital Learned Helplessness，cLH）动物常用来研究PTSD的易感性。cLH动物在基因上与其他远交系动物有很大不同，它们一般是通过在应激后不能逃脱电击的无助动物之间进行交配繁殖得到。研究者之所以偏好利用先天性习得无助动物作为研究PTSD的神经生物学机制的动物模型，主要是因为经历应激后这些动物在行为、认知与精神病理上与PTSD患者有许多相似之处（Willner，1991），并且抑郁症患者与PTSD患者在症状上也有某些相似之处，如CRH水平较高（Newport & Nemeroff，2000）。因此，先天性无助的动物也许能够为了解PTSD的神经机制提供重要帮助。

在行为上，与普通大鼠相比，cLH大鼠的基础糖水消耗水平低，探索行为高，条件化恐惧反应更高；但条件化恐惧记忆难以消退，甚至在消退过程中恐惧会增加（Shumake et al.，2005）。Wrubel等（2007）发现先天性习得无助动物虽然在条件化恐惧记忆的获得上与对照动物并没有区别，但明显表现出了消退困难。并且，先天性习得无助大鼠在应激后，空间记忆能力受损、对疼痛更不敏感、皮质酮水平也比较低，这些都与PTSD患者类似（J. A. King，Abend，et al.，2001）。因此，先天性易无助的这种特征可能是PTSD易感的重要因素（Shumake et al.，2005）。

在神经生物学特质上，cLH与普通大鼠在海马、前额叶皮层、纹状体及下丘脑等区域也存在诸多显著不同。cLH动物有显著的CRHR1受体表达下调（Kohen et al.，2003）、多个脑区代谢能力降低（Shumake et al.，2004）、前扣带皮层系统失衡、HPA轴活动解离（应激时ACTH释放水平高，但皮质酮释放水平低）及奖赏系统活动不足（Shumake & Gonzalez-Lima，2003）。但在应激条件下，先天性习得无助大鼠的杏仁核活动又容易被激活。这些都与PTSD的神经生理活动特点类似，因此cLH动物常用来作为研究PTSD神经生物学机制的模型动物。 u7sGewBN2BPZW2frFqmOd/2Ac7Sqt+J5iKqyBNVGzr+9FuYNpGyS1+wqt4xep2L2