第二节
动物模型

著者以“PTSD animal model”在PubMed上进行搜索，发现在2021年12月31日之前共有1331项文献发表（图3-1）。1987年第一篇关于PTSD动物模型的文章被Pubmed收录以后，之后将近20年的时间进展缓慢。但从2004起，有关PTSD动物模型的出版物数量大幅增加。大多数的PTSD动物模型会呈现一种或多种不可预测的或不可逃避的严重应激事件，这些应激事件不会使动物产生习惯化，以模拟能够危及生命、能够造成PTSD症状的创伤性事件。

Schöner等（2017）对现有的主要啮齿类动物的PTSD模型的有效性、优点和局限性进行了综述，常见的PTSD动物模型见表3-2。

参考Schöner et al.，2017。

对PTSD动物模型的阐述主要围绕以上模型进行。在这些模型中，生命早期的应激和社会隔离具有极强的社会意义，又考虑到Harlow等的母婴分离和社会隔离模型对个体心理发展和家庭教育具有非常深远的影响。因此，本部分就从早期Harlow的探索开始，再逐步对PTSD的动物模型进行深入了解。

1　社会隔离与生命早期应激模型

Harlow的早期社会隔离实验

20世纪初期，行为主义流派盛行，对众多心理学、精神病学工作者以及普通民众产生了广泛的影响，使人们最初从对人类意识感兴趣转变到对外在行为的观察上。早期的行为主义认为，在养育婴儿的过程中，为了减少婴儿的哭泣行为，母亲和孩子之间应该尽量减少过度的亲密接触，以免婴儿的哭泣行为得到强化，导致婴儿过于依赖成人而无法独立。20世纪20年代之后，一种能够有效控制孩子哭闹的方法在美国风靡一时，即哭声免疫法。其简单的操作原则为“哭了不抱，不哭才抱”。哭声免疫疗法背后的行为主义心理学原理非常简单：当婴儿感到不舒服、需要关爱或需要食物的时候会产生哭闹行为。成人如果立即给予拥抱安抚或满足其需要，婴儿就会学习到只要哭泣就可以得到拥抱或其他需要的东西，那么哭泣的行为就会得到强化，这样会导致婴儿出现更多的哭泣行为。为了避免或减少婴儿哭泣，成人可以反其道而行之，即当婴儿哭泣时，先置之不理，这样婴儿就不能建立哭泣与拥抱或安抚之间的联结，以后他的哭泣行为就会越来越少。从最终效果来说，这样在某些时候确实能够避免养育出骄纵的孩子，但同时在一些孩子身上也产生了更严重的问题。

Harlow不认同当时主流的行为主义观点，他希望通过猴子实验，证明婴儿需要社交和情感接触才能正常地发育成长。恒河猴94%的基因和人类相同。不过，与人类婴儿相比，恒河猴婴儿出生时更成熟，生长得更快。但是，恒河猴婴儿与人类婴儿的基本情感反应相似，比如对照料、抚触、拥抱等的反应与人类婴儿没有表现出根本的差异。甚至恒河猴和人类儿童的感知、情绪和学习能力的发展也遵循非常相似的过程特征。

1958年，Harlow发表了题名为The nature of love的著名研究（Harlow，1958），也就是我们熟知的母婴分离实验。最初，Harlow和他的同事们发现，恒河猴婴儿单独饲养时会对布垫产生强烈依恋，如果饲养员拿走布垫，猴子就会发脾气。这与人类婴儿对枕头、毯子和毛绒玩具产生依恋相似。然后，他们模拟成年猴妈妈的体型造了一个铁丝网笼子，让恒河猴婴儿与这个铁丝网笼子生活在一起，发现幼猴生活得非常不愉快。他们又造了一个与铁丝网笼子相同的假“妈妈”，只不过这个假“妈妈”外面覆盖了一层毛巾布，并有灯泡提供温暖的热气，摸上去感觉更温暖、更柔软。把这个毛巾布假“妈妈”放入房间后，幼猴的情绪很快就恢复了正常，他们表现得健康、快乐，每天趴在盖有毛巾布的假“妈妈”身上。即使奶瓶被放在铁笼子上，他们仍然喜欢与布“妈妈”在一起，随着年龄的长大，它们与布“妈妈”在一起的时间越来越长，这说明接触的舒适度是保证婴儿健康发展的一个重要变量。

在知道了接触舒适是婴儿情感需求非常重要的变量后，他们接着做了恐惧刺激实验。他们让一组新生猴子单独与铁丝网“妈妈”在一起饲养，另一组新生猴子单独与布“妈妈”在一起饲养。在成长过程中，两组幼猴在食量与体重上没有任何差异，但两组的心理与行为表现显著不同。比如，在房间里放入令幼猴恐惧的刺激时，在铁丝网“妈妈”与布“妈妈”都在场的情况下，幼猴均喜欢躲向布“妈妈”以回避恐惧刺激与寻求安慰，这种反应与饲养条件无关。也就是说，即使一开始是与铁丝网“妈妈”待在一起饲养的，面对恐惧刺激时幼猴仍喜欢跑向布“妈妈”（图3-2）。可见，在受到惊吓时，温暖的母亲是孩子的避风港。

接下来，他们进行了第二项测试——旷场实验，即测试幼猴在一个陌生空旷的环境下的行为，看看在有布“妈妈”与没有布“妈妈”时，幼猴的行为是怎样的。陌生空旷的环境一方面会激发幼猴的好奇感，促使他们去探索未知的世界；另一方面，也同时会诱发幼猴对陌生未知环境的恐惧感。幼猴会不会去探索新奇的世界，母亲所带来的安全感是一个非常重要的影响因素。Harlow与他的同事们发现，当有布“妈妈”在场时，幼猴会去探索或触摸环境中的东西，探索时会不时跑回布“妈妈”身上，然后再去探索……这样循环往复。而没有布“妈妈”在场时，幼猴会蜷缩在角落里，不去探索周围的世界，甚至会发出哀鸣、尖叫、哭泣、不停摇晃等不良情绪反应行为，有些甚至会疯狂抓挠自己的身体，即使铁丝网“妈妈”在场，幼猴也会表现出类似的不良情绪反应。

然后，Harlow等进行了情感提取测试，即故意将幼猴与布“妈妈”分开一段时间，然后再把布“妈妈”放入饲养房间内，时间只有3分钟，观察幼猴对布“妈妈”的反应。他们发现，分离后每次见到布“妈妈”，幼猴就会先冲到布“妈妈”身上，紧紧地抱住“她”，用头和脸摩擦“她”的身体。在布“妈妈”回来的整个时间段内，幼猴很少离开“她”，也不会去玩房间里的其他东西。分离导致了幼猴对抚触产生了强烈需求。但是，反复地将幼猴与布“妈妈”分离与团聚并没有影响幼猴情感安全的发展，他们也能够与其他猴子一样逐渐适应环境的变化。说明即使短暂的抚触也能够为幼猴健康的成长提供保证。

Harlow等进一步进行的社会隔离与母婴分离实验

Harlow通过1958的实验向我们证明了母爱抚触对幼儿发展的重要性。他和他的同事随后又发表了多项研究分别探索了母婴分离、社交剥夺等对恒河猴的影响。

首先，他们研究了母婴分离对恒河猴的影响。他们将出生后的恒河猴婴儿单独关在铁丝笼里饲养，没有妈妈的陪伴。但这些幼猴能通过铁丝笼看到外面其他的猴子（不能接触这些猴子）。他们发现，在这种条件下长大的猴子会出现很多强迫、刻板的动作，对其他猴子和自己的身体充满敌意，也无法在成年后建立正常的同伴关系或依恋关系（Cross & Harlow，1965）。

接着，他们又研究了完全的社会隔离对恒河猴的影响（Harlow et al.，1965）。他们把刚出生的小猴子隔离起来饲养，隔离的时间有3个月、6个月和12个月。小猴子被隔离期间不能与任何动物或人类接触，也看不到其他动物或人类。隔离结束后考察他们与正常饲养猴子的社会行为与智力发展差异，结果发现了令人震惊的结果。在隔离期间，没有一只猴子死亡。但在隔离结束后，被隔离的猴子产生了惊吓状情绪反应，他们如同自闭症患者一样，不停自我抓挠，持续地进行重复摇摆，有自伤行为，对其他猴子充满攻击性，它们孤僻、难以融入其他的猴子群体。但好在3个月的短期隔离对幼猴的伤害是可逆的，他们仍能慢慢适应与其他猴子的生活，学习能力也没有受到明显的影响。但是，6个月的隔离严重损害了猴子的社会化能力，它们一开始无法与别的猴子进行接触游戏，需要5—8个月的时间才可以让这些被隔离6个月的猴子恢复社交行为。12个月的隔离情况更严重，会导致它们对异性伴侣、其他成年猴子、1岁内的恒河猴婴儿均没有任何的社交行为，甚至会对这些猴子产生恐惧反应。从出生就被隔离饲养的母猴对待其后代的行为也产生了重大影响。这些从小从未拥有过母爱和社交的母猴，在生育后代后，会完全忽视或虐待恒河猴婴儿，甚至会残忍地杀害婴儿。可见，出生早期产生的持久社会隔离会严重降低个体的社会功能，导致个体对外界产生严重的恐惧感。

Harlow等的实验所提示的亲子依恋关系对个体发展的重要性不是本书讨论的重点。这些实验提示了社交剥夺、母婴分离等幼年创伤性事件对成年后个体精神健康的影响。虽然Harlow等没有研究幼年社会隔离后是否会导致成年后的PTSD样行为，但他们的研究显示了社会隔离会造成恒河猴成年后一系列的情绪改变，这些情绪改变很可能是创伤后应激障碍的易感因素。对于人类幼儿来说，父母的遗弃与忽视也是严重的创伤，同样也会引起严重的后果。目前，动物的社会隔离已经是一个重要的、经过验证的PTSD动物模型（Locci & Pinna，2019）。

实验室研究常用的早期生活应激模型

人的成长过程是一个不断社会化的过程，在这个过程中良好的人际关系与社会支持是个人健康发展必不可少的条件。在人生的童年期，遭遇校园欺凌、冷暴力或被排挤是非常常见的事情。童年期所遭受的社会隔离对个人的影响甚至可能是终生的。《中国青年报》的一项采访显示，经历了校园冷暴力的孩子会有极大的心灵创伤和压力，60.1%的受访者认为校园“冷暴力”会在当事人内心留下阴影（梁佳琳，2019）。一般来说，啮齿类动物的早期生活应激（ELS）模型的建立通常在断奶前的围产期进行，其中母婴分离（Maternal Separation，MS）是比较常见的应激方式。但动物断奶后的幼年期应激（Postweaning Pre-puberty［Juvenile］ Stress）模型也有丰富的研究。

围产期母婴分离模型

在动物出生2天内，随机将每窝幼鼠分为模型组（Maternal Separation，MS）与对照组（Animal Facility Rearing，AFR），AFR组一直在原饲养笼正常饲养。分组时尽可能按照性别随机分组。MS组动物在出生后的2—3周内（即在断奶前），每天从饲养笼移开3小时，移开时每窝中的MS动物待在一起，即MS组一般仅与母鼠分离3个小时。分离过程中要注意保持分离笼的温度以保证幼鼠的体温。母婴分离模型会导致动物成年后对声音的惊吓反应增强、焦虑与抑郁水平增加、对轻微应激的皮质酮反应水平升高（Aisa et al.，2007；Kalinichev et al.，2002）。

早期社会隔离模型

动物在断奶后（大鼠或小鼠一般在出生后21天断奶）单笼饲养7—8周时间。早期社会隔离模型（Social Isolation）是模拟人类儿童期社会忽视的良好模型。模型建立后常用居住者—入侵者测试（Resident-Intruder Test，RIT）来评估社会隔离后动物的行为特征。在RIT测试中，在单独饲养的社会隔离动物（居住者）的笼中放入一只同品系、同性别和体重匹配的动物（入侵者）。一般入侵者放入的时间约10—20分钟，在此期间测试居住者的攻击、防御、社会交往等行为的潜伏期、持续时间等指标（G. Pinna et al.，2003，2005）。在具体行为上还可考虑测试动物的探索（直接嗅探周围环境）、社交考察（直接嗅探入侵者的身体两侧、鼻子、生殖器区等）、梳理（用前爪自我梳理或用后腿抓挠身体）、进攻（具有侵略性的梳理、进攻性直立、互相追逐或攀爬）、防御（防御性直立、逃跑与僵直并存的行为）、支配性动作（使入侵者保持背部躺倒在地）、顺从性动作（被入侵者按倒在地）（Toth et al.，2011）。生命早期社会隔离会导致大鼠成年后攻击行为增加及社会交往缺陷。社会隔离时间越长，动物对外来者的攻击行为持续时间越长（G. Pinna et al.，2003）。并且，相比后期的社会隔离（出生后45天开始），早期的社会隔离（出生后21天开始）所产生的不良影响更严重（Locci & Pinna，2019）。社会隔离还会增加对外界的防御，如防御性直立、战斗准备、僵直、恐惧水平升高以及恐惧反应消退困难等。在生理上，社会隔离动物对外界应激刺激的糖皮质激素反应及心率反应显著增加、脑内四氢孕酮（Allopregnanolone，ALLO）水平降低，说明早期社会隔离会导致动物出现PTSD样的行为与生理高唤醒反应（G. Pinna & Rasmusson，2014；Toth et al.，2011）。

2　条件化恐惧模型

原理

与联结性学习相关的条件化恐惧（Fear Conditioning）模型是实验室研究最常用的PTSD动物模型。这种模型基于联结性创伤记忆的形成，动物会表现出对创伤线索的回避和高度警觉反应，模拟了PTSD患者的防御性回避与再体验症状。条件化恐惧模型能够体现PTSD的部分特征，如对恐惧性刺激的加工过程、情绪记忆的编码和储存过程（Miller & McEwen，2006；Siegmund & Wotjak，2006）。此模型所引起的动物行为、内分泌和自主神经的改变与PTSD患者非常相似。甚至有人假设PTSD患者与条件化恐惧模型动物在分子、细胞和解剖机制特征上也相似。但此模型仍具有一定的局限性，它只能部分上解释PTSD的机制。在创伤刺激呈现时，条件化恐惧模型是在严格控制创伤水平的条件下进行的，而环境中威胁性刺激的强度是无法控制的。另外，消退过程能够很快降低动物的恐惧行为，但暴露疗法（临床上的消退程序）对人类PTSD患者的疗效却非常有限。但鉴于此模型操作简单、时间短、效率高，且可重复性非常好，目前仍然是广大研究者最青睐的模型之一。

条件化恐惧模型的行为基础为典型的巴甫洛夫条件反射，一般包括场景条件化恐惧与线索条件化恐惧两种范式（图3-3）。模型建立时，先将动物（一般为大鼠或小鼠）放在一个底板可通电的电击箱内，一旦进入电击箱，动物就开始了对电击箱环境的编码过程。如果电击箱内出现了厌恶性的不可逃避的无条件刺激——足底电击（Unconditioned Stimulus，US），电击箱环境就会与足底电击信号匹配联结，这就是场景条件化恐惧的建立过程。电击前可给予间断的声音信号等中性刺激作为条件刺激（Conditioned Stimulus，CS），动物就会对声音信号等条件刺激与足底电击进行联结匹配加工，这就是线索条件化恐惧的建立过程。训练后若让动物再次接触训练时的电击箱（训练场景）或声音等条件刺激，动物就会表现出对电击时的整体训练环境（场景恐惧，Contextual Fear）或具体条件线索（线索恐惧，Cued Fear）的条件化恐惧反应。场景条件化恐惧的建立过程既可以同时伴随线索条件化恐惧的建立，也可以单独建立。前者是在场景条件化恐惧建立过程中呈现其他线索信号与足底电击匹配出现（如声音），此时既建立了场景条件化恐惧，也建立了线索条件化恐惧；后者在场景条件化恐惧建立过程中未出现其他线索信号与足底电击匹配，此时只建立场景条件化恐惧。此模型能够很好地体现个体对恐惧性刺激的情绪记忆编码过程，因此常被用来研究恐惧记忆的获得、巩固与消退过程。

动物的条件化恐惧水平可以通过动物的“僵直行为”（Freezing Behavior）来测量，即动物除了呼吸之外全身僵住一动不动，这是啮齿类动物面对恐惧刺激的一种本能反应。条件化恐惧是分析恐惧学习与记忆的优秀模型：（1）恐惧反应容易建立；（2）数据分析工作量小；（3）有坚实的心理学理论基础；（4）仪器设备已得到标准化；（5）学习过程可间断且简短；（6）恐惧记忆阶段明确、可分离；（7）恐惧相关神经解剖基础已被广泛接受。因此此模型在研究PTSD的行为与神经生物学机制中得到了极其广泛的应用。

具体操作

场景条件化恐惧

在场景条件化恐惧建立时，通常将动物单独放在电击实验箱中，给予1—5分钟的适应，接着给予0.2—1.5毫安的足底电击。电击次数为1—10次（通常不超过5次），每次电击持续0.5—3秒。每次电击的间隔时间通常固定在30秒至2分钟。电击结束后让动物仍然在电击训练箱内停留30秒至2分钟。有研究表明，过强的电击会引起动物恐惧反应的泛化（Baldi et al.，2004），所以要注意电击强度的设定。

线索条件化恐惧

通常，在训练未开始前一天将动物放入训练箱适应5—30分钟，其间不进行任何干预。适应后进行线索条件化恐惧获得训练，训练时动物重新被放进电击箱中，30秒至5分钟（通常3分钟）后给予大鼠或小鼠1—5次的线索信号（CS）与足底电击（US）的匹配刺激，足底电击与线索信号同时结束。通常线索信号先出现，在即将停止的最后一刻呈现电击刺激。线索信号通常为2000—6000Hz，强度为55—80分贝，持续时间为10—30秒的声音；足底电击为0.2—1.5毫安，每次持续0.5—3秒（通常为0.5秒或1秒）。为了使动物获得对线索信号的特异性恐惧，通常将每次CS-US匹配刺激呈现的间隔时间设为可变间隔，如从30秒到300秒，平均120秒等。CS-US匹配呈现的次数为1—10次。CS-US匹配呈现结束30秒至2分钟后从电击箱取走动物。

在条件化恐惧获得训练后可进行恐惧记忆的测试。无论是场景条件化恐惧还是线索条件化恐惧，恐惧记忆测试一般在训练超过3小时后进行。训练后3—6小时内进行测试可考察动物的短时恐惧记忆（Short-term Fear Memory），训练后24—72小时进行测试考察的是长时恐惧记忆（Long-term Fear Memory），训练后超过2周进行测试可考察远程恐惧记忆（Remote Fear Memory）。当然，何时测试要根据研究者的需要，比如可在训练后3个月进行测试。

场景条件化恐惧测试时将动物放入原来的电击训练箱内一定的时间，此间不施加任何外界刺激，电击箱环境的气味、灯光等信息要与训练时保持一致，测试时间通常为3—10分钟（一般为5分钟）。线索条件化恐惧记忆测试时通常要将动物放入一个与原训练电击箱在气味、形状、触感、灯光等完全不同的场景内。测试时先给予1—5分钟（通常为3分钟）的环境适应时间，此间的恐惧水平可作为恐惧泛化的水平。适应结束后给动物呈现1—5次的线索信号，不给予电击。场景与线索条件化恐惧测试时均要记录动物的“僵直”行为出现的时间百分比（Freezing %），作为条件化恐惧水平的指标。

抑制性回避模型

抑制性回避（Inhibitory Avoidance，IA）也称被动回避反应（Passive Avoidance Response），是20世纪60年代后期发展起来的、普遍用于检测小动物学习记忆能力的一种动物模型。啮齿类动物系夜行性动物，喜欢黑暗的地方，而回避明亮的地方，因此实验设备是一侧亮、一侧暗的穿梭箱。将大鼠或小鼠放入亮侧时，它们将设法逃向暗处。利用啮齿类小动物的这一特性，实验者可在暗侧给动物施加电击使动物获得对暗侧的恐惧记忆。被动回避反应有不同的方法，包括避暗法（又称步入法Step-through Test）、跳台法（又称步下法Step-down Test）等。

在训练过程中，先将动物单独放入没有电击的亮侧，头面向中间隔板上的小门。几秒钟后隔开两侧的小门打开，任由动物自由活动。一般来说，啮齿类动物喜暗避亮，如果没有形成对暗侧的恐惧记忆，它们很快会进入黑暗电击侧。动物进入暗侧后关闭中间小门，同时给动物施加简短足底电击（如1.0mA持续1秒）。电击结束后将动物从电击暗侧移走。训练后间隔一定时间，如24小时，将动物放回电击箱的明亮非电击侧，计算其进入黑暗电击侧的潜伏时间，此反应时间作为恐惧记忆水平的指标。大鼠或小鼠进入电击侧后立即移走。如果动物没有进入电击侧，反映其恐惧水平的潜伏期就记为完整的测试时间，如300秒。在测试过程中不施加电击。

3　敏感化模型

原理

敏感化（Sensitisation）指重复暴露于同一个不可控的应激会导致个体行为和神经内分泌反应的增强，同时个体还会对创伤无关刺激作出过度的生理和行为反应（Charney et al.，1993；Pitman et al.，1993）。行为敏感化能够持续较长的一段时间，它可看作是一种应对外界威胁的新策略，是一种非联结性学习。在这种学习模式中，生物体的防御反应加强，对威胁或有害刺激暴露后的各种中性刺激也会做出过强的反应。任何新奇或威胁性的环境刺激均能够激活个体中枢或外周的应激反应系统，使个体产生神经适应性改变，获得新的行为策略。但是，应激刺激所引起的神经适应性改变依赖于应激的可控性（Huether，1996）。重复暴露于同一个可控的应激，个体会产生对应激刺激的适应；而重复暴露于同一个不可控的应激会导致行为和神经内分泌系统对应激刺激的敏感化反应。

对PTSD患者的研究表明，他们的中枢神经系统高度敏感，导致惊吓反应增加、条件化反应能力增强、对新异信息反应过度（Orr et al.，2002）。短程电击模型（Brief Sessions of Electric Shocks）、社会应激（Social Stress，包括天敌应激、天敌气味应激和暴露于攻击性同类的社会挫败应激）、单次长时程应激（Single Prolonged Stress Paradigm，SPS）是PTSD行为敏感化常用的三种动物模型。个别时候会使用束缚应激或母婴分离（Stam，2007）。

动物敏感化模型能够模仿人类经历严重创伤性事件后的长期行为和生理改变的关键特征。动物敏感化模型具有良好的表面效度与结构效度，能够很好地模拟PTSD的产生过程。建模后的动物具有与PTSD相似的行为、激素和自主神经反应，如惊吓反应与焦虑反应增加、自主神经与激素活动敏感化；此模型还具有良好的预测效度，所导致的症状可以被抗焦虑药和抗抑郁药所翻转（Stam et al.，2000）。

具体操作

短程电击模型

短程电击模型是在20世纪70年初提出（S. Levine et al.，1973），能够导致动物对新奇应激刺激长期稳定的反应增强。电击可以一次完成，也可以连续进行几天，每天电击几次（1—5次）。电击时间可以是一次较长的时间（10秒至15分钟），也可以是几个较短的时间（如1—10次，每次1—10秒，每次间隔20—300秒）。电击强度为温和不会引起身体伤害的电流，如0.5毫安。电击一般通过训练箱的金属棒底板施加于动物足底［有时也进行尾部电击（Garrick et al.，2001）］，电击时间一般较短（个别时候达30分钟）。这与持续较长时间的电击（如持续1—2小时，进行80—135次）不同，较长时间的电击主要使动物产生习得性无助行为。

模型建立后，可以用动物的焦虑和惊吓反应水平来测试行为敏感化情况。模型建立后，当动物暴露于短促、高强度（92—120dB）的声音刺激时，它们的惊吓反应可至少持续10天（Servatius et al.，1995）。哪怕仅接受1次电击训练，啮齿类动物也会表现出惊吓反应的增加（Milde et al.，2003）。要注意的是，进行惊吓反应测试时要让动物对惊吓刺激设备进行事先适应，否则可能无法检测到模型动物惊吓反应的增强。

单次长时程应激模型

在单次长时程应激（SPS）模型建立过程中，动物将依次接受几种不同的应激。比如，将大鼠先束缚2个小时，然后进行20分钟的强迫游泳，给予15分钟的休息恢复后，再暴露于乙醚蒸汽进行乙醚麻醉直至失去知觉。应激后放回饲养笼不进行任何处理。（Khan & Liberzon，2004）7天后，动物再重新接受一次短暂的束缚应激时，就会表现出HPA轴活动的改变。此模型所导致的糖皮质激素负反馈增强与PTSD患者非常接近。除了影响HPA轴的调节外，SPS也会影响神经递质信号的传导，如SPS能够降低海马N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic Acid，NMDA）受体的密度，导致抑制性γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric，GABA）通路的调控异常（Harvey et al.，2004）。在行为水平上，SPS会破坏恐惧记忆的消退（Knox et al.，2012），增加动物的焦虑样行为和应激敏感性（Zhang et al.，2012），这些症状可以通过使用经典抗抑郁药逆转（C. C. Lin et al.，2016）。

天敌应激模型

天敌应激（Predator-based Stress，PBS）模型建立时，让动物（如大鼠、小鼠）直接暴露于其自然天敌（如猫、猫的气味）面前。在暴露于其天敌面前时，需保护动物不会受到天敌的直接攻击。暴露时间一般较短，如5—10分钟。应激后可测试动物的恐惧、焦虑、社交等行为。PBS可迅速引起动物的恐惧、焦虑等行为的改变，且能够在数天内保持相同的高反应（Adamec et al.，1997；H. Cohen et al.，2003）。

社会挫败模型

与PBS相似的还有社会挫败模型（Social Defeat）。社会挫败模型通常将大鼠或小鼠暴露于具有攻击性的同类面前（如攻击性较强的大鼠），暴露时间更长（如60分钟以上）。或者把动物放入别的动物笼中，让其直接受到同种动物的攻击，5分钟后分开。分开后将实验动物与发起攻击动物临近饲养24小时（如分别饲养于临近的两个笼子中，一边为发起攻击动物的饲养笼，另一边为模型动物的暂住笼，两个笼子中间用带孔的透明隔板隔开。）。这样的过程重复多次，即每天给模型动物更换一个施加攻击的同类，连续应激多日（如10天）。（Berton et al.，2006）一般情况下，当再次暴露于其他动物的空笼里时，被挫败动物就会表现出很强的恐惧反应，至少可持续35天（Buwalda et al.，2005）。动物的饲养条件是影响社会挫败效果的一个重要因素，如果大鼠被攻击挫败后进行群养，则社会挫败应激的致焦虑或致恐惧效果就不明显（de Jong et al.，2005；Ruis et al.，1999）。

后来，有研究者修改了PBS应激模型，设计了“天敌心理社会应激范式”（Predator-based Psychosocial Stress Paradigm，PPS）（Zoladz et al.，2008）。PPS模型将急性天敌暴露和不定居住环境（随机改变同笼伙伴）相结合。不定居住环境所带来的慢性应激能够加剧暴露于天敌的不良心理后果，二者结合所带来的影响与缺乏社会支持的创伤相似，都会增加受害者罹患慢性PTSD的可能性（B. Andrews et al.，2003）。在生理水平上，PPS也会引起大鼠基线皮质酮水平的降低（Zoladz et al.，2012）、炎症细胞因子和氧化应激反应的增加（von Känel et al.，2007；C. B. Wilson et al.，2013），这些均与PTSD患者相似。

最近几年，也有新的模型提出。DSM-5明确指出，PTSD的症状除了有创伤记忆闯入、唤醒与反应性的改变外，还有认知功能的改变。有研究者就认为由足底电击所建立的条件化恐惧模型、天敌应激模型等虽然具有良好的表面效度和结构效度，但它们对DSM-5中新增加的PTSD症状的模拟存在局限性。天敌应激模型难以控制应激所诱发的反应强度，因此该模型难以标准化；足底电击模型一般只能为情绪性事件相关记忆提取时所产生的生理认知反应提供测量载体（Siegmund & Wotjak，2006）。另外，单次长时程应激模型（SPS）在建模时使用多种应激方式，无法完全模拟现实生活中PTSD患者的创伤模式（Yamamoto et al.，2009）。因此，Berardi等（2014）为了能够将PTSD症状相关的记忆特征从PTSD的情绪特征中分离出来，提出了一种新的PTSD动物模型。但由于该模型建立过程比较复杂且用时较长，目前场景与线索条件化恐惧模型、被动回避模型、天敌应激模型等仍被研究者广泛使用。 jqt7W6ygTN/14CDHscgsvJIEmr8TM/3LNQmhR+pvnNiv41SGit2tq9iAm2xnoeCV