第一节
模型的效度

对PTSD进行研究通常有两条途径：一是选取经历过某种创伤性事件的人作为研究对象进行探索，二是通过创造创伤性事件以诱导研究对象产生PTSD症状开展研究。由于第一条途径常因受限于研究对象的条件和要求而使研究产生困难。更重要的是，PTSD不仅是一种表现为外在行为病理特征的精神障碍，它的产生机制还与内分泌、大脑神经活动密不可分，仅通过对患者的研究完全不足以探索PTSD的产生机制。因此，动物模型是研究PTSD必不可少的基础，它是研究疾病的病因、病程并最终开发新型药物治疗方法的有效工具（Lanzas et al.，2010）。

很多的动物模型是依据DSM-5之前的版本中对PTSD症状的描述进行建立的。比如，DSM-Ⅳ中PTSD的症状主要包括如下几个：症状B，再体验（包括记忆闯入、与创伤性事件相关的痛苦梦境、解离、对创伤相关线索产生强烈的心理痛苦感与生理反应）；症状C，回避（回避与创伤性事件有关的刺激、麻木、疏远他人、感受情绪功能失调、感到前途无望）；症状D，高唤醒（噩梦、过度警觉、高惊吓反应、无法保持专注）。症状B与症状C可以归类为与创伤记忆相联结的症状，即联结性学习所导致的后果；症状D可以称为与创伤记忆关联不密切的症状，即非联结性敏感化反应（Charney et al.，1993；Foa et al.，1992）。根据以上特征，PTSD模型主要是通过给动物施加严重的创伤应激，测试动物行为和生理的变化。一般来说，这些创伤应激所导致的变化是应激强度（剂量）依赖的，并可持续较长时间或随时间逐渐增强。在生理水平上，基础血浆、尿液和唾液皮质醇水平较低是PTSD的重要标志（Luecken et al.，2004；Neylan et al.，2005；Yehuda，2002）。但有的研究者并不支持这一观点，他们认为基础皮质醇水平依赖于当前生活环境的应激及情感卷入程度（如退缩等应对方式）（Mason et al.，2001）。

自20世纪60年代塞利格曼（Martin E.P. Seligman）利用犬类建立“习得性无助”动物模型以来，研究者建立了多种动物的应激行为范式，其中最多的是啮齿类动物模型。PTSD的动物模型并不等同于动物患上了创伤后应激障碍，而是经过建模后动物在基本的生理、行为反应上可以复制或模拟PTSD的行为学或神经生物学特征。PTSD对动物模型的研究主要集中于动物联结性学习形成的条件化恐惧行为（Fear Conditioning）和非联结性学习形成的敏感化行为（Sensitization）。一个有效的PTSD动物模型应该能够满足以下效度要求。

（1）表面效度：应能体现PTSD的核心症状。动物不但要表现出对创伤相关刺激的条件化反应，还应该表现出对创伤无关刺激的过度行为和生理反应，即敏感化（Charney et al.，1993；Pitman et al.，1993）。动物的应激反应还要能体现出基因或过去经历的个体易感性差异（Yehuda & Antelman，1993）。

（2）结构效度：即动物模型能够体现PTSD的发生、发展和持续的过程。要能够在相对简短的应激下也可以导致动物行为与神经生物学的长期而持续变化的特点；症状应是应激强度（剂量）依赖的；症状特征应是持续的或随时间逐渐增强的行为或生物学变化。

（3）预测效度：核心症状对一般的病理治疗有反应，如选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRI）能显著改善症状。

（4）效用：应激模型应该能够在系统性的强度变化中不会使动物产生适应，可以用来重复测试动物以评估长期消退（Long-term Extinction，联结性学习）和长期适应（Long-term Habituation，非联结性学习）过程。

根据以上效度要求，一般来说，能够产生社会或躯体应激的应激源就能够在动物中诱导出类似于创伤相关精神障碍的特征，具有较好的表面效度（Preti，2011）。

PTSD症状与动物模型建立后的测试指标之间的对应关系为：再体验——场景条件化恐惧（Context Fear Conditioning）或线索条件化恐惧（Cued Fear Conditioning）反应中的“僵直（Freezing）”行为；回避或麻木——明暗箱（Light Dark Box）测试中的焦虑行为，或社会交往（Social Interaction）中的退缩行为，或糖水偏爱测试中糖水偏爱水平下降；高惊吓反应——惊跳反应增加。

PTSD动物模型研究发现，经过创伤应激处理后的动物在生理和行为上与PTSD患者具有很强的相似性：HPA轴负反馈抑制增加、对声音的惊吓反应（Acoustic Startle Response，ASR）增多、显著的条件化恐惧水平升高以及空间记忆受损（PTSD患者记忆受损）。需要注意的是，PTSD的高唤醒与麻木症状可能会共存，即二者存在双向表达（Bi-directionality）的情况，这在动物模型中也可以得到模拟。一方面动物会在威胁性刺激不明确或威胁不可逃避的新颖环境中静止不动（如在新鼠笼［Novel Cage］、旷场［Open-field］、高架十字迷宫［Elevated Plus Maze，EPM］、明暗箱中）；另一方面，当环境中威胁性刺激出现而动物又可以作出相应应对时，动物就表现出很强的活动性（如在穿梭箱［Shuttle Box］中、或强迫游泳［Forced Swim］时）。啮齿类动物PTSD实验模型中的行为与DSM-5的PTSD诊断标准比较见表3-1。

^* 参考Alexander et al.，2020；Schöner et al.，2017。

啮齿类动物既容易照料与饲养，又与人在基因上有非常大的相似性，因此大多数的PTSD动物模型都是利用啮齿类动物建立起来的。有人统计了英国实验室所使用的动物，发现约76%使用小鼠进行研究，7%使用大鼠开展实验（Hudson-Shore，2016）。需要注意的是，在啮齿类动物中，与小鼠相比，大鼠具有明显的阶层行为。大鼠会通过顺从行为与攻击行为展示它们的社交阶层，而小鼠则不明显（Dixon，2004）。因此，在建立动物模型时，社会挫败（Social Defeat）模型就比较适合使用大鼠进行建立。另外，小鼠可能与大鼠具有不同的压力应对能力，小鼠需要更强的应激才能唤起焦虑或抑郁样行为（Strekalova et al.，2004）。因此，在建立动物模型时，应该充分考虑不同种类动物的差异。 OKzWAYMCcERZAmkkpsHRKTyJGGZHCb9V4LVeGayhGB7p1WEzOt22wmXqQCO/tQUz