微循环是循环系统的末梢部分,具有脉管结构的共性。微血管可以分为细动脉、分支毛细血管、网状毛细血管、集合毛细血管、细静脉、毛细淋巴管。这些血管相连接,其管径、走向、形状各不相同,共同组成连续管道。微循环各区段在形态和结构方面的表现均有不同。
一般多和细静脉并行,管径一般为并行细静脉的 1/3 ~ 1/2 , 15 ~ 30 μ m 。管壁由内皮细胞、基膜、一层平滑肌细胞组成。管壁较厚,走行较直,分支较少,血流速度快,为线流。
毛细血管是最细的连络成网的血管,是真正实现血液与组织细胞间物质交换的主要场所。管径一般为 5 ~ 15 μ m ,管壁由内皮细胞、基底膜及外周细胞突起构成。毛细血管互相交织成网状,走行弯曲、柔软、圆滑。血流慢,呈粒流,其流速及流向时有改变。
位于网状毛细血管上游,管径细,走行较直,分支成网状毛细血管,血流呈线流,较快。
微血管中管径细, 2 ~ 8 μ m ,互相吻合成网,走行弯曲,血流慢,呈粒流。
由数个网状毛细血管汇集而成,管径较网状毛细血管粗,一般 8 ~ 20 μ m ,走行弯曲,分支多,途径较短,血流速度较慢,为线粒流,注入细静脉。
分段汇集多个集合毛细血管,管径较粗,一般为 15 ~ 50 μ m ,管径较薄,走行略有弯曲,血流速度明显快于集合毛细血管,一般为线粒流。
动脉血不流经网状毛细血管,通过直通毛细血管直接注入细静脉或小静脉,这种直通血管称为“动静脉短路支”。机体几乎所有脏器都有动静脉短路支,但其数量和形态因部位不同而各异。
毛细淋巴管以盲端起源于组织间隙,收集组织间液汇入淋巴管,最后经淋巴管汇入静脉系。一般活体观察或动脉灌注墨汁、明胶色素、塑料标本是看不到淋巴管的。小鼠耳郭微循环活体观察,在微血管通透性亢进的情况下,可以看到边缘清晰、外形不规则、管径为毛细血管 4 ~ 6 倍的透明区,即为毛细淋巴管。
构成微血管壁的基本成分:内皮细胞、基底膜、外周细胞和平滑肌细胞。
网状毛细血管最少可由 1 ~ 2 个内皮细胞组成,细静脉可由 8 ~ 14 个内皮细胞组成。内皮细胞一般为扁平形,核呈椭圆形,胞浆菲薄。高尔基体一般不发达,线粒体数一般不多,粗面内质网短少。根据不同部位和功能形态,小饮泡数目多少不等。
微血管的内皮细胞可分三类:①连续内皮细胞,内皮细胞连续完整,如脑、肌肉、肺泡、睾丸的毛细血管;②有窗内皮细胞,内皮细胞浆局部菲薄,内外两层胞膜融合成一层膜样结构,称为“窗”,如肾小球、肠绒毛及一般内分泌腺的毛细血管;③有洞内皮细胞,即内皮细胞有洞隙,如肝窦、骨髓血窦等。
内皮细胞有三个侧面,即腔侧面、间侧面和外侧面。内皮细胞腔侧面直接面对血流,并与血液各种成分接触。其表面被覆一层糖蛋白复合物,称为“糖皮层”。这些糖蛋白复合物可用凝集素结合的方法加以显示,并且具有种属、器官和血管间的差异性。内皮细胞表面有多种黏附分子,各种因素导致内皮细胞损伤时,黏附分子的表达发生变化,可导致白细胞、血小板的贴壁黏附现象。微血管、毛细淋巴管内皮细胞间侧面相互连接,有三种方式:一般连接、部分紧密连接和紧密连接。微血管内皮细胞外侧面由基底膜包围。毛细血管基底膜之外有外周细胞胞浆突起,细静脉、细动脉则为平滑肌细胞。外周细胞、平滑肌细胞以及内皮细胞都可伸出突起,穿过基底膜,互相直接接触。基底膜、外周细胞、平滑肌细胞以及成纤维细胞、胶原纤维、基质对维持微血管结构和功能的完整非常重要。
内皮细胞间的连接(也称“侧向连接”)是指细胞间从管腔面到基底面的连接,主要有黏附连接( adherens juntions , AJs )、紧密连接( tight junctions , TJs )和缝隙连接( gap junctions , GJs )组成。 AJs 以跨膜分子钙依赖性黏附素为中心,钙依赖性黏附素与胞浆中的连环蛋白(α -catenins ,β -catenins )连接。钙依赖性黏附素只参与细胞与细胞间的黏附。 AJs 蛋白是内皮细胞间连接的主要成分,也是影响血管通透性的关键因素之一,主要包括血管内皮钙粘连蛋白( VE-cadherin )、β -catenins 和 p120 。 TJs 是由多种跨膜蛋白紧密连接膜周边蛋白、扣带蛋白和连接黏附分子等组成的复合物,这些分子都直接和间接地与多种细胞内蛋白,特别是骨架蛋白连接。 TJs 虽然只占内皮细胞间连接的 1/5 ,但是他们对血管屏障的完整性起着不可替代的作用,包含有咬合蛋白( occludin )、封闭蛋白( cladudin )、闭锁蛋白( zonula occludens protein )。 TJs 有两个主要功能:一是作为选择性的细胞间屏障,调节各种分子和离子在细胞旁的扩散;二是作为双侧浆膜蛋白的栅栏使细胞顶部和基底膜部的蛋白及脂类物质不至于相互混杂。缝隙连接是细胞间的通道连接,方便相邻细胞离子和小分子物质的直接交换,由间隙连接蛋白组成。各种蛋白的正常表达是维持血管通透性的必要因素。
微血管内皮细胞衬附于血管内壁,在动物体内居于“战略性”的解剖位置,构成了微血管通透性的主要物理屏障,从而保证微血管内、外正常的物质交换,其间的各种连接方式的动态变化构成了微血管通透性调控的基础。研究表明,不同部位的内皮细胞在形态、特性上表现出显著的异质性。动脉内皮细胞不同于静脉内皮细胞,微血管内皮细胞不同于大血管内皮细胞,甚至不同组织和器官中的微血管内皮细胞之间在形态、表型、功能上都不尽相同,表现出组织器官的特异性。
微血管内皮细胞是一种多功能的分泌细胞,能够分泌或表达数十种局部激素和细胞因子,这些激素或者细胞因子在调控细胞微环境方面有重要的作用。例如,白细胞介素( interleukin , IL ) -1 和 IL-6 能够影响 T 淋巴细胞和 B 淋巴细胞的增殖和活性,诱导急性期蛋白释放,参与特异性免疫应答; IL-8 、单核细胞趋化蛋白 -1 ( monocyte chemoattractant protein-1 , MCP-1 )、前列腺素等具有化学趋化作用,导致中性粒细胞的聚集等。因此,微血管内皮细胞在调节正常的血液循环、维持细胞微环境的稳定方面具有十分重要的意义。值得注意的是,微血管内皮细胞分泌的活性物质按其功能都可分为彼此对立的两大类,即缩血管类和舒血管类、凝血类和抗凝血类、致炎类和抗炎类、纤溶类和抗纤溶类及促进血管壁细胞生长类和抑制血管壁细胞生长类等,这些特性与中医学中的“双向调节”“阴阳平衡”观点极其相似。
( 1 )摄取和灭活功能:微血管内皮细胞是一个功能强大的代谢器官,能摄取、灭活多种活性物质,从而维持其在机体内一定的浓度比,进而精确地调节细胞内环境的稳定,维持生命活动的正常进行。微血管内皮细胞灭活的活性物质主要包括胺类、脂类和肽类。
( 2 )舒张和收缩功能:微血管内皮细胞能合成并释放多种舒张因子和收缩因子,这些因子与神经递质以及血液循环中的其他活性物质共同作用,调控血管平滑肌细胞的舒张与收缩,以维持正常的血管紧张度,调节各组织、器官的血流量,从而保证各种组织器官的正常功能。舒血管物质包括前列环素( prostacyclin , PGI 2 )、内皮源性舒张因子( endothelium derived relaxing factor , EDRF )、内皮源性超极化因子( endothelium-derived hyperpolarizing factor , EDHF )等。缩血管物质包括内皮素、环氧合酶内皮依赖性收缩因子以及血管紧张素Ⅱ等。
( 3 )凝血与抗凝血功能:微血管内皮细胞不仅为血液在血管中的正常流动提供了光滑的内腔表面,还通过合成、释放多种促凝血因子和抗凝血因子,在调节凝血与抗凝血机制的动态平衡和维持正常的血液流动状态方面起十分重要的作用。促凝血因子包括组织因子( tissue factor , TF )、冯威勒布兰特因子( Von Willebrandt factor , VWF )、血小板活化因子( platelet activating factor , PAF )、纤溶酶原激活物抑制剂( plasminogen activator inhibitor , PAI )等;抗凝血因子包括凝血酶调节蛋白( thrombomodulin , TM )、抗凝血酶Ⅲ( antithrombin- Ⅲ, AT- Ⅲ)、纤溶酶原激活物( plasminogen activator , PA )等。
( 4 )促进与抑制细胞生长因子功能:微血管内皮细胞可分泌细胞因子来影响微血管内皮细胞生长。如微血管内皮细胞分泌的血小板生长因子( platelet derived growth factor , PDGF )、转化生长因子( transforming growth factor , TGF )可以促进平滑肌细胞的生长,分泌的成纤维细胞生长因子( fibroblast growth factor , FGF )是结缔组织细胞的促生长因子,而其分泌的内皮素、血管紧张素Ⅱ、神经肽( neuropeptide , NPY )除了具有强烈的微血管收缩功能外,还具有促进平滑肌生长和增殖的功能。抑制微血管平滑肌生长的细胞因子,如肝素类蛋白聚糖、 PGI 2 等可强烈舒张微血管平滑肌细胞进而扩张微血管,同时还可以抑制微血管平滑肌的生长和增殖。
( 5 )炎症反应中的作用:微血管内皮细胞不仅是被动的靶细胞,同时也是一种效应细胞,通过其屏障和分泌功能,影响着炎症反应的发生、发展。白细胞黏附于毛细血管后静脉内皮细胞是炎症反应的关键步骤,也是炎性反应及炎性损伤开始的第一步,其在炎症过程中的重要作用已得到公认。研究表明,白细胞与内皮细胞的黏附主要在于其细胞膜表面多种黏附蛋白的表达,一些刺激因素如内毒素、化学介质以及多种细胞因子,可通过诱导两细胞,尤其是微血管内皮细胞膜表面黏附分子的表达,促进白细胞着边、滚动和移动,增强白细胞与内皮细胞的黏附,从而达到致炎及调控炎性过程的作用。在静息状态下,微血管内皮细胞仅表达少量白细胞的黏附蛋白;在炎症、休克等病理情况下,单核吞噬细胞分泌的肿瘤坏死因子α( tumor necrosis factor- α, TNF- α)、 IL-1 等细胞因子增多,作用于微血管内皮细胞可引起黏附蛋白的大量表达,使白细胞膜上的黏附蛋白(受体)和微血管内皮细胞表面相对应的黏附蛋白(配体)相互作用形成黏着和嵌塞,其结果将造成微循环障碍,导致局部组织细胞缺血、缺氧、自由基氧化、炎症介质损伤等一系列变化。
( 6 )免疫应答中的作用:微血管内皮细胞除了表达多种黏附蛋白作用于炎症反应的始终,还通过多种途径参与调节机体的免疫应答。一方面,微血管内皮细胞能以主要组织相容性复合体Ⅱ类分子限制性方式提呈抗原,并通过 B7/IL-28 、 IL-40/IL-40L 等途径向 T 细胞提供活化所必需的共刺激信号;另一方面,微血管内皮细胞能表达多种细胞因子和炎性介质,在机体的免疫应答中发挥重要的作用。
基底膜是围绕血管内皮细胞的、电子密度较高、由黏多糖类物质构成的细微结构,厚 30 ~ 50nm 。在支持和保证毛细血管完整性方面具有重要意义,是维持组织形态必须的结构。
基底膜是由宽约 4nm 的微纤维不规则地排列在微细颗粒状的基质中构成的。分为三层,从内皮细胞侧起依次为透明层、致密层、网状层。透明层和网状层电子密度低,而致密层电子密度高。从微细方面观察,细动脉、毛细血管、细静脉的内皮细胞有一定差别,但它们的基底膜的结构尚未发现明显不同。基底膜的主要成分是Ⅳ型胶原和层黏蛋白。
新生血管一般没有基底膜,但随其生长、成熟,微血管逐渐形成基底膜,故认为基底膜是微血管成熟的标志。因脏器功能、代谢特点的不同,脏器微血管基底膜存在的形式也不同。例如小肠、脑微血管内皮细胞周围有连续完整的基底膜,肾上腺皮质和脾窦内皮细胞外有厚的但不连续的基底膜,骨髓血窦、肝窦及毛细淋巴管内皮细胞外无基底膜。因此,不能把微血管基底膜看作一成不变的结构。
( 1 )支持作用:基底膜是维持微血管组织形态的重要结构,在支持和保证毛细血管完整性方面具有重要意义。基底膜和组织细胞接触才能发挥作用,这种接触需要细胞表面的糖蛋白、钙离子和镁离子。坏血病时,基底膜形成障碍,内皮细胞失去有力支持而不稳定,易发生出血。
( 2 )屏蔽和过滤:基底膜作为一种屏障组织,分割血液和血管外的结缔组织,防止它们直接接触,同时又要保证血液和组织细胞间必要而充分的物质交换,基底膜又要作为滤膜和分子筛而起到过滤作用。基底膜有两种过滤形式:机械过滤和电过滤。机械过滤是指相对分子质量在 4 万以下的物质可以通过基底膜上直径 2 ~ 4nm 的小孔;电过滤是指基底膜中的糖蛋白质 GAC 负电荷可起到电过滤作用,可阻碍带负电荷的物质通过。
( 3 )调控再生功能:基底膜和细胞再生有密切关系,根据基底膜的状态,破坏组织的再生可分为两类。第一种再生,取决于基底膜的破坏程度,基底膜没有破坏,细胞沿基底膜生长,可完全修复;若基底膜的连续性被破坏,则不能完全再生修复,导致瘢痕形成,肺上皮细胞及其毛细血管的再生属于这一类。第二类是先形成新的基底膜,然后细胞沿之再生,肾、神经及肌肉毛细血管的再生属于此种类型。
毛细血管的外侧一般都有一种细胞附着,被包围在基底膜之中,这种细胞称为“外周细胞”。外周细胞的形态结构与成纤维细胞类似,胞浆突起不全包围毛细血管壁,在分支毛细血管和集合毛细血管外周细胞突起包围管腔的面积增大。外周细胞可能是具有多向分化潜能的细胞,可以向平滑肌细胞分化。
外周细胞的功能主要是生成基底膜、胶原纤维,支持微血管,防止血管闭合,限制血液中物质过多的外流,吞噬异物。外周细胞突起可以穿过基底膜与内皮细胞直接接触,进而传递信息和物质,这在调节微血管功能方面具有重要意义。
细动脉、细静脉及小动脉、小静脉的管壁有平滑肌细胞。细动脉的平滑肌细胞多为一层,位于基底膜之外,而小动脉的平滑肌细胞呈多层排列,位于内弹力板之外。血管平滑肌因部位不同(大动脉、肠系膜动脉、门静脉等)而有很大区别。血管平滑肌细胞一般呈长梭形,其大小因功能状态而不同。细胞核呈长梭形,核两侧细胞器较多,可见高尔基体、小的线粒体、少数粗面内质网及糖原颗粒。平滑肌细胞与横纹肌一样,胞浆中也有细肌丝肌动蛋白和粗肌丝肌凝蛋白。细动脉平滑肌细胞部分胞体可直接与内皮细胞接触。
血管平滑肌的主要功能是保持血管的紧张性,以及收缩和舒张功能。平滑肌细胞内有收缩蛋白,包括肌动蛋白与肌凝蛋白、钙调蛋白、原肌凝蛋白、类肌钙蛋白和膜系统,其中类肌钙蛋白是平滑肌中与钙调蛋白、肌动蛋白和原肌凝蛋白结合的主要蛋白,通过磷酸化和去磷酸化调节平滑肌的收缩。
微血管构型是指微血管分布排列样式所构成的立体形态。在机体的进化过程中,脏器微血管及其实质细胞形成密切协调、高度适应的立体结构。脏器微血管构型可以归纳为六类。
由一个细动脉分出数个毛细血管,每个毛细血管在中途急剧回转,管径变粗,形成毛细血管的输出端,汇合注入细静脉。发卡型是最简单的微血管构型。皮肤(甲皱)、口唇黏膜、齿龈黏膜等体表可见黏膜部位的微血管都是发卡型。这种构型除保证局部物质交换外,还用于体温调节。
微血管排列呈树枝状,管径较细,互相间距离较大。球结膜、肠系膜、肌肉、大脑、食管、膀胱黏膜的微血管都属树枝型。这种构型主要是保证局部的物质交换。
毛细血管缠络呈密网状,管径较细,网眼较小,细动脉、细静脉居中,毛细血管网围绕周围,形成囊状。小肠黏膜绒毛、甲状腺滤泡的微血管是网囊型。这种构型的特点,是细动脉、细静脉所属的毛细血管表面积特大,适宜发挥吸收、分泌的功能。
微血管排列如菜花状或互相缠络呈丝球状。丝球的境界清楚,微血管疏密程度不等。细动脉或其分支多由一侧进入丝球体,微血管管径因脏器不同而粗细不等。肾小球、脾小体、淋巴结初级相次级小体以及胰腺的胰岛微血管都属于丝球型。这种构型最适宜过滤和分泌。
毛细血管管径粗,缠络紧密,形如密网,细动脉和细静脉分布于两侧。肺脏、肝脏的微血管是密网型。密网型的微血管表面积特大,毛细血管缠络紧密,细动脉、细静脉分布于两侧,血液弥漫性流动。这种构型最适宜大量气体和物质交换。
集合毛细血管、细静脉部分膨大迂曲,互相缠络,毛细血管、细动脉数量少,静脉系统的容积明显大于毛细血管、动脉系统的容积。骨髓的红髓和脾脏髓质的微血管属于这种构型。珊瑚型微血管构型与储血、造血及血细胞的破坏功能相适应。
以上六种构型远不能概括全身所有微血管的立体形态,并且同一构型内各脏器间差别很大。同一脏器不同部位,如小肠绒毛与基层、皮肤乳头层与汗腺周围的微血管构型就完全不同。
一个脏器的微血管构型,只是在脏器分化成熟时才形成的,随脏器功能状态的不同,微血管构型也有相应的变化。如骨髓的血窦、淋巴结次级小体的微血管和脏器的其他组织的微血管都随脏器功能的亢进和减退而发生变化。