近年来,男性生殖系统微循环逐渐受到重视,并被证实在男性性功能障碍( male sexual dysfunction , MSD )、男性不育症等疾病中扮演着重要的角色。中药复方养精胶囊具有补肾活血、养精通络等作用,在改善男性生殖微循环中发挥重要功效,对微循环障碍所致 MSD 和男性不育症等生殖系统疾病有良好的疗效。
养精胶囊是基于中医“精血同源”理论,秉承“阳化气,阴成形”的理念,由金保方教授设计而成的具有自主知识产权的专利产品,由淫羊藿、熟地黄、黄精、紫河车、沙苑子、黄芪、当归、煅牡蛎、荔枝核、水蛭、王不留行共 11 味药组成。其中,淫羊藿补肾壮阳,熟地黄滋补阴精,两者共为君药;黄精滋肾填精,紫河车补肾养精,沙苑子和黄芪补脾益气、固本生阳,当归活血通络、补血养精,共为臣药;煅牡蛎、荔枝核、水蛭、王不留行活血行气,为佐药。全方共奏补肾活血,养血生精之效。因此,我们把养精胶囊作为补肾活血的代表方。
中医学认为肾藏精,主生殖,肾的盛衰与人体的生殖功能密切相关。补肾法是改善男性生殖功能的基本大法。随着现代社会生活方式的变化,临床多见肾虚合并血瘀证型,也就是西医学所谓的微循环障碍,因此,临床单纯用补肾法的疗效并不显著。多项临床试验显示,补肾活血法在改善男性性功能和生精功能方面的疗效显著优于补肾法。机制研究表明,补肾活血方养精胶囊可以通过改善生殖微循环来提高男性性功能和生精功能。
男性正常的性活动,包括性欲唤起→阴茎勃起→性交配→性高潮→射精,其中任何一个或多个环节出现异常均可导致 MSD ,包括性欲低下、勃起功能障碍、性交障碍、射精障碍等多个方面。多项研究表明,养精胶囊能够通过调控微循环,以提高性欲、勃起功能和射精功能。
性欲低下是指在有效的性刺激下,没有性交欲望或厌倦性交活动的一种性冷淡反应,是 MSD 的一种表现。性欲低下的原因较为复杂,大致可分为器质性和功能性两种,受内分泌、心理、药物及健康状态等多方面因素的影响。器质性病因主要是性腺激素分泌不足或某些慢性疾病的结果,功能性病因主要是脊髓功能紊乱或中枢性抑制。单纯的性欲低下较为少见,性欲低下多半合并 ED 。男性的性活动离不开下丘脑 - 垂体 - 睾丸轴的调控,该性腺轴间的作用是保障男性性活动的基础。男性的性欲唤起和维持与体内 T 水平有着密切的关系, T 缺乏是造成男性性欲低下最主要的原因。除了内分泌因素,金保方教授发现精囊腺的饱满度与性欲也存在关系,精囊切除后大鼠的性交次数显著下降。文献报道,男性 45 岁以后,精囊开始退化,精囊上皮组织周围固有层内有丰富的毛细血管网塌陷,血流减慢,腺体细胞分泌减少,体积缩小,这可能与高龄导致的性欲下降有关。
体内外研究表明,养精胶囊可以通调节 Leydig 细胞功能,降低其凋亡,提高类固醇合成酶活性,增加男性体内 T 的合成和分泌,从而提高性欲和性功能。同时,养精胶囊能够改善精囊的微循环状态,增加精囊腺的分泌,使精囊充盈度增加,精囊内压力增大,刺激精囊壁的神经,收缩精囊壁的平滑肌,激发性欲,增强性功能。
ED 是 MSD 中最常见,也是研究最多的一个疾病。阴茎勃起是神经、血管、内分泌等综合因素共同调控的过程。有关阴茎勃起的机制研究,目前被广泛接受和认可的机制是 NO/cGMP 通路。在适当的性刺激下,阴茎海绵体内的副交感神经、非肾上腺素非胆碱能神经末梢和血管内皮细胞在 NOS 的催化下,合成并释放 NO ,通过活化海绵体平滑肌细胞中的鸟苷酸环化酶,使三磷酸鸟苷转化成 cGMP ,调节海绵体平滑肌细胞膜上的钾离子和钙离子通道,舒张平滑肌,海绵窦开放,血管快速充盈,阴茎海绵体体积逐渐增大,牵拉白膜压迫静脉回流,诱发和维持阴茎勃起。
阴茎勃起,本质上是一种神经调控下的血管反应,阴茎动脉流入血量的增加和阴茎静脉流出血量的减少,结果使阴茎海绵体组织内部充血,这是阴茎勃起的实质。用养精胶囊处理由植物雌激素导致的勃起功能异常的大鼠,血清 T 水平上升,大鼠勃起潜伏期缩短,勃起次数增多,阴茎勃起功能恢复。进一步研究发现,养精胶囊治疗后,大鼠阴茎海绵体内血窦数目回升,海绵窦及阴茎平滑肌增多,阴茎海绵体组织结构恢复,表明养精胶囊可以通过提高阴茎海绵体的血流灌注,改善海绵体局部微循环,从而改善勃起功能。
阴茎勃起功能主要取决于阴茎海绵体平滑肌的舒张和收缩, NO/cGMP 是调控阴茎海绵体平滑肌舒张的主要信号通路, NOS 是其中关键的限速酶,通过促进 NO 的生成和释放,影响阴茎动脉的血管平滑肌和海绵体窦平滑肌的松弛过程。 NOS 有三种异构体,分别为 nNOS 、 eNOS 和 iNOS 。 nNOS 是阴茎勃起的主要始动机制, eNOS 对于维持阴茎处于坚硬勃起状态有重要作用。 ED 的发生发展与阴茎海绵体内 eNOS 的表达受到抑制,从而使 NO 生成减少有关。 CD34 是血管内皮标记物,是显示血管内皮细胞间黏附作用的最佳指标,可以显示极微小的新生血管。研究发现,养精胶囊处理后,老年大鼠的阴茎勃起次数和勃起率提高,勃起潜伏期缩短,勃起维持时间增长,海绵体血管明显充血扩张,管腔内壁变薄,内径增大, eNOS 表达增强, CD34 表达升高,微血管密度上升。
细胞外信号调节激酶( extracellular regulated protein kinases , Erk )是调节 eNOS 活性的重要因子,对血管内稳态维持很重要。 P-Erk 是 Erk 的磷酸化形式,有文献报道, ED 男性阴茎海绵体内 Erk1/2 的表达和非 ED 男性没有差异,而海绵体内 P-Erk1/2 的表达高于非 ED 男性,表明只有磷酸化的 Erk 能参与勃起功能的调节。研究发现,用养精胶囊灌胃处理老年 SD 大鼠,老年大鼠阴茎海绵体组织血管管腔明显充血扩张,免疫组化结果显示养精胶囊处理后,老年大鼠阴茎海绵体组织中 eNOS 的表达显著增强, P-Erk-1 mRNA 和蛋白在阴茎海绵体组织中的表达降低,提示养精胶囊可通过 Erk1/eNOS/NO/cGMP 信号通路,调控 eNOS 上游 Erk1 的表达,影响 NO 的合成和释放,促进阴茎勃起。
超氧化物歧化酶( superoxide dismutase , SOD )可以影响 NO 的合成和生物利用。研究表明,养精胶囊能升高 SOD 的含量,这可能也是养精胶囊改善勃起功能的机制之一。还有研究认为, T 能通过改善睾丸血流影响勃起功能,养精胶囊或许也可通过提高 T 的合成,促进睾丸血流,从而改善勃起功能。
正常的射精是由神经、性腺、内分泌和生殖器官等多系统协调参与的复杂生理活动。射精障碍分为早泄、延迟射精、逆行射精、不射精等。临床研究表明,养精胶囊联合小剂量他达拉非,或联合红白皂龙汤,均可以改善精囊微循环,增加精囊具有分泌功能的颗粒细胞数量,并促进其分泌功能,增加精囊内压力,同时也增加精囊壁的收缩力,以加大射精管后方的冲击力,治疗功能性不射精疗效显著。
性活动是一个复杂连贯的过程,各环节间相互影响,相互作用。养精胶囊可以通过调控性激素的合成释放,促进附属性腺分泌功能,增强阴茎海绵体和睾丸的血流灌注,改善局部微循环,对治疗 MSD 的各个环节均有良好的疗效。
男性不育症的发生率逐年增加,精子异常是最常见的病因,包括精子数量、活动率、畸形率高、 DFI 异常等。临床研究发现,养精胶囊可改善多种类型的精子异常,治疗男性不育症。
弱精子症患者服用养精胶囊治疗后,精液量、精子密度、前向运动精子数量均明显提高。 DAZ 基因是最常见的无精子基因, DAZ 缺失会导致男性无精子症。研究表明,口服养精胶囊治疗后, DAZ 缺失无精子症患者的血清 T 水平显著升高,附属性腺分泌增强,对于年纪较轻、睾丸体积较大且血清 FSH 数值不高的患者,养精胶囊治疗后 35.7 %的患者精液常规或睾丸穿刺可发现精子。 DFI 是目前用来判断精子头部 DNA 完整性的重要指标, DFI 高可导致不育、流产、死胎、子代智力低下等。养精胶囊联合锌硒宝治疗,可明显降低不育患者的 DFI 。
关于养精胶囊治疗精子异常的机制,既往研究主要集中在其促进性激素尤其是 T 的分泌、促进生殖细胞增殖、减少生殖细胞凋亡等方面。随着研究的不断广泛深入,养精胶囊改善睾丸微循环从而改善局部微环境,促进精子发生的作用逐渐受到关注。睾丸作为男性体内重要的内生殖器官,最主要的两大功能是合成雄激素和生成精子。睾丸微血管的主要功能有雄激素运输、满足代谢需求和调控温度,这三者对于精子生成至关重要,因此睾丸微循环对精子发生的重要性不言而喻。睾丸血流动力学改变、缺氧、代谢异常等,都会导致精子成熟障碍或活力异常。
丙二醛( malondialdehyde , MDA )和 SOD 是衡量机体自由基代谢和抗氧化能力的指标。动物实验表明,养精胶囊可以明显提高老年大鼠的精子密度和活率,同时,高剂量组可以显著升高大鼠血清 SOD 指数,降低 MDA 含量,并增加睾丸、附睾脏器指数。睾丸组织学实验显示,经养精胶囊处理后,细胞增殖更为活跃,可见较多分裂期细胞,管腔内成熟精子数目较多,间质稀少,血管丰富,间质细胞发育良好。这表明养精胶囊可以改善睾丸血液微循环,清除氧自由基,减小脂质过氧化物对生精细胞的伤害,促进损伤组织的修复,改善睾丸局部的生精内环境,从而提高精子的密度和活力。
精子生成于睾丸生精小管内,而生精小管的高代谢环境需要睾丸充足的血液灌注。睾丸内的血管活性因子可以通过调节睾丸血管通透性来影响睾丸血流灌注,从而影响精子生成。睾丸微循环障碍,血管生成不足,局部血供不良,可以影响机体的生精环境,从而导致精子异常。 VEGF 在血管生成中发挥重要作用,是促进血管生成的关键因子。 VEGF 能刺激血管内皮细胞的生长发育,和微血管密度及新生血管的数量密切相关。 Leydig 细胞和 Sertoli 细胞都可以分泌 VEGF 及其受体, VEGF 及其受体又可以通过自分泌、旁分泌等多种形式作用于 Leydig 细胞和 Sertoli 细胞,调节 Leydig 细胞和 Sertoli 细胞血管的通透性,影响微血管的生成,改变睾丸微血管密度,促进血管内皮的细胞增殖、分化及促进血管的新生,从而作用于生成精子的能力。 NO 是一种血管舒张因子,对维持和改善微循环有很重要的作用,是衡量睾丸局部微循环的重要指标, NO 可以通过多种途径调节血 - 睾屏障的开放,还能参与调节睾丸微循环小动脉对温度依赖性的舒缩运动,与保持睾丸微循环灌注息息相关。 NOS 已被证实广泛存在于 Leydig 细胞和 Sertoli 细胞中,睾丸局部 NO 和 NOS 的含量和分布一定程度上反映睾丸局部的微循环及生精环境。 eNOS 作为最常见的一种 NOS ,在调节血管壁张力,维持血管壁构型,抑制血管平滑肌细胞的增殖等方面作用显著,在调节睾丸微循环中占据了重要地位。体外细胞实验发现,养精胶囊可显著提高 Leydig 细胞中 VEGF 及其受体的表达,且均存在浓度依赖性,表明养精胶囊可以通过增强血管因子及其受体的表达,促进新生血管的生成,改善睾丸微循环,为精子生成提供更好的微环境。动物实验表明,生精障碍小鼠用养精胶囊灌胃处理后, Leydig 细胞和 Sertoli 细胞中 VEGF 、 VEGF 受体、 NO 和 NOS 的 mRNA 和蛋白表达均明显提高,表明养精胶囊可通过改善睾丸微循环,改善精子生成,从而提高精子浓度和活力,降低精子的畸形率。后续细胞系实验同样显示,经养精胶囊处理后, Sertoli 细胞增殖能力显著提高,活性增强, VEGFA 及其受体的 mRNA 和蛋白含量明显增加, NO 浓度上升, eNOS mRNA 和蛋白含量增加,且都存在剂量依赖性,表明养精胶囊可提高 Sertoli 细胞增殖能力,增加睾丸局部微循环,增强局部代谢能力,改善睾丸生精环境。
血管化也是睾丸微环境的重要组成部分,微血管密度的增加是许多生理和病理状况的关键因素。 CD34 作为血管内皮的标志物,可在大鼠睾丸中表达,是反映睾丸微血管密度的指标。动物研究显示,暴露于环磷酰胺( cyclophosphamide , CP )后,小鼠睾丸组织血管密度显著降低,睾丸血管结构严重受损, CD34 染色减少,睾丸组织内 VEGFA 、 VEGFR1 、 VEGFR2 、 eNOS 以及 CD34 表达降低。用养精胶囊处理后,大鼠睾丸生精细胞上皮增厚,间质细胞数量增加,管腔内成熟精子数量增加,与剂量呈正相关; CD34 蛋白染色增强,同样呈剂量依赖性。此外,睾丸组织内 VEGFA 、 VEGFR1 、 VEGFR2 、 NOS3 的表达也都明显升高。体外细胞系实验同样发现,养精胶囊能逆转 CP 造成的上述变化,使 CD34 染色增强,并显著增加 Leydig 细胞系 MLTC-1 细胞 VEGFA 、 VEGFR1 、 VEGFR2 、 eNOS 和 CD34 的表达,增加 NO 的产生,表明养精胶囊可显著改善 CP 所致生精障碍小鼠的微循环损伤,对 CP 引起的雄性小鼠睾丸微循环密度降低也有一定的保护作用,其机制主要是通过上调血管发生相关因子的表达,增强微血管再生功能,从而促进精子生成。
血 - 睾屏障是睾丸微循环的延伸, Occludin 作为血 - 睾屏障中重要的蛋白之一,影响了血 - 睾屏障的通透性。 OCLN 是紧密连接蛋白之一,同样参与构成血 - 睾屏障。研究发现,养精胶囊处理后, Sertoli 细胞 Occludin mRNA 和蛋白含量增加,存在剂量依赖性。此外,养精胶囊也能明显升高睾丸组织内 OCLN 蛋白的表达,表明养精胶囊可通过促进血 - 睾屏障重筑,改善精子发生。
动物实验表明,睾丸微血管的分布和数量随大鼠月龄增加而变化显著,与睾丸衰老有密切关系,这种与年龄相关的变化和雄激素有相似之处。有学者认为,睾丸微血管内皮作为一种分泌型细胞,其增殖或凋亡可能受到下丘脑 - 垂体 - 睾丸轴的调控。睾丸血管和管周细胞上存在雄激素受体,或许能通过雄激素介导睾丸微循环。研究发现,破坏小鼠 Leydig 细胞后,动脉雄激素受体消失,睾丸和前列腺血流降低,血管运动性消失。当补充雄激素后,以上改变恢复正常。养精胶囊可通过多种途径刺激 Leydig 细胞合成和分泌 T 。还有研究报道,血管内皮细胞含类固醇快速调节蛋白( steroidogenic acute regulatoryprotein , StAR ),可以防止脂质在血管壁附着,减少血管内皮损伤,增加血管内血流速度,因此 StAR 被认为与 Leydig 细胞血管生成有关。养精胶囊可以上调 Leydig 细胞中 StAR 的表达来促进 T 的合成。后续进一步研究发现,养精胶囊能促进 Leydig 细胞中 StAR 启动子的活性,增强 StAR mRNA 和蛋白的表达,这或许也是养精胶囊改善睾丸微循环的机制之一。
综上所述,补肾活血方养精胶囊能够通过促进男性生殖系统微循环,进而改善男性性功能和提高男性生育力。但由于微循环的调控存在复杂的网络关系,加之中药复方的多靶点、多途径的作用特性,关于养精胶囊调控生殖微循环的具体机制还有待于更深入的探究。