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低分子肝素（ low molecular weight heparin ， LMWH ）是由普通肝素经酶或化学解聚而得到的平均分子量为 4000 ～ 5000D 的片段，因其与蛋白质及细胞的结合减少，故而具有生物利用度高、抗凝作用持续时间较长、无须实验室频繁监测、肝素诱导的血小板减少症风险及骨质疏松发生率较低等优势，被广泛应用于心脑血管疾病、肝肾疾病、骨外科手术后、下肢深静脉血栓、肺栓塞及肿瘤等领域；加之其皮下给药便于门诊治疗且不通过胎盘，亦不分泌于乳汁中，近年来在生殖领域中的应用日益增多。 LMWH 可通过改善生殖系统微循环，在复发性流产（ recurrent spontaneous abortion ， RSA ）、反复种植失败（ recurrent implantation failure ， RIF ）和卵巢过度刺激综合征（ ovarian hyperstimulation syndrome ， OHSS ）等生殖系统疾病中发挥重要作用。
LMWH 的主要生物学作用是调节凝血系统。 LMWH 通过其独特的戊糖序列与丝氨酸蛋白酶抑制剂抗凝血酶Ⅲ（ antithrombin Ⅲ， AT- Ⅲ）结合，继而使 AT- Ⅲ发生构象改变，导致 AT- Ⅲ由凝血因子Ⅱ a （又称“凝血酶”）和凝血因子Ⅹ a 的慢速灭活剂变为快速灭活剂，最终增强 AT- Ⅲ的抗凝活性。然而，凝血酶失活需要分子链长度至少为 18 个糖单位的肝素、 AT- Ⅲ和凝血酶形成三元复合物，而 LMWH 分子链很少能达到以上长度，因而对凝血酶的活性降低，即抗凝血因子Ⅹ a/ 抗Ⅱ a 比值约为 4 ，使其在保持抗凝作用的同时降低了出血风险。此外， LMWH 亦可促进纤溶酶原向纤溶酶转化，阻断纤维蛋白原转变成纤维蛋白，进而起到抗血栓作用并降低 HIT 发生的风险。
20 世纪 60 年代，国外学者就提出了肝素可能具有抗炎的作用，随后一系列研究逐渐证实了这一观点。 Poterucha 等认为，炎症参与血栓形成，主要是通过破坏内皮功能、局部招募白细胞和促进促凝环境实现的，且肝素作为炎症的调节剂有其特定生物学基础，可能通过多个水平发挥抗炎作用，具体表现为：①抑制中性粒细胞活化和功能；②与血管内皮相互作用，进而阻止激活固有免疫系统的炎症介质的表达；③抑制血管平滑肌细胞增殖；④通过抗凝作用抑制炎症。值得注意的是， LMWH 抗炎的作用并不弱于普通肝素。此外，有学者提出 LMWH 亦可能通过免疫途径，进而抑制炎症。比如， Sheikhansari 等推测 LMWH 可能是通过结合选择素、整合素后阻止白细胞黏附，抑制补体活化，进而发挥抗炎作用的。
LMWH 的免疫调节作用，主要是通过免疫细胞及细胞因子发挥的。比如， Hao 等提出肝素通常储存于肥大细胞颗粒中，而肥大细胞脱颗粒与血管通透性增加引起过敏反应有关。此外，有文献报道 LMWH 可以抑制抗磷脂抗体（ antiphospholipid antibody ， aPL ）产生的免疫反应，促进滋养细胞的增殖、侵袭及分化，抑制滋养细胞凋亡，保护血管内皮，促进胎盘形成。随后，有学者进一步推测， LMWH 可能通过下调炎症因子及抑制补体活化经典途径而减轻炎症反应，干扰抗β 2- 糖蛋白 -1 与磷脂结合，继而降低 aPL 活性。
研究表明， LMWH 还有抗肿瘤和降血脂等功效。 LMWH 可以与多种介质（如生长因子、黏附分子和酶）相互作用，通过抑制血管和淋巴管生成、促进肿瘤细胞凋亡和调节肿瘤细胞功能等多种机制干扰肿瘤的生物学过程。 LMWH 还可通过其戊糖结构与胆固醇、胆酸形成复合物，继而抑制脂肪吸收、促进脂肪降解及排泄来降低血脂。
LMWH 因其良好的抗凝、抗炎及免疫调节等功效，在改善微循环方面作用显著，且不良反应小、安全性高，目前已被广泛运用于 RSA 、 RIF 以及 OHSS 等生殖系统疾病的治疗中，并获得了较好的临床疗效。
RSA 在国际上的定义尚未统一，在我国指自然流产 2 次及以上、妊娠 28 周前的胎儿丢失，发生率为 1 ％～ 5 ％。 RSA 病因复杂，涉及遗传、解剖、内分泌、免疫、 PTS 、感染及环境等多种因素。对于因免疫异常和 PTS 导致 RSA 的患者， LMWH 能明显改善其妊娠结局。
PTS 是指凝血、抗凝和纤溶系统功能失调所导致的一种病理性高凝状态，可造成子宫局部及胎盘形成微血栓及梗死灶，降低胎盘的血流灌注，影响母胎间血液及营养的供应，从而导致流产的发生。 PTS 引起 RSA 的证据等级为Ⅰ级。 PTS 主要分为遗传性和获得性两大类，前者与凝血及纤溶相关基因突变有关，后者主要包括抗磷脂综合征（ antiphospholipid syndrome ， APS ）、获得性高半胱氨酸血症以及其他引起血液高凝状态的疾病。专家共识指出，对于合并 PTS 的 RSA 患者，应首选 LMWH 抗凝治疗，能显著提高再次妊娠的活产率，有效改善妊娠结局。一方面， LMWH 具有良好的抗凝效果，能有效降低血液的病理性高凝状态，减少和预防血栓的形成，改善微循环，从而增强子宫和胎盘的血液灌注；另一方面， LMWH 可以干扰 aPL 和磷脂的结合过程，增强滋养细胞增殖和侵袭的能力，还能阻碍 aPL 抑制血管生成的作用，保护血管内皮，改善子宫内膜的血供。
免疫因素也是导致 RSA 的一个重要病因，约半数以上的 RSA 与免疫系统功能异常有关，包括自身免疫型和同种免疫型。
（ 1 ）自身免疫型 RSA ：最主要的是由 APS 导致的 RSA 。 APS 是一种非炎症性的自身免疫性疾病，以体内产生大量的 aPL 为特征，临床表现包括动静脉血栓形成、病理妊娠和血小板计数减少等，有原发性和继发性两种，还有专家提出非典型 APS 的说法。调查研究发现， 5 ％～ 20 ％的 RSA 患者体内可检出 aPL ，若不经治疗，再次妊娠的活产率仅 10 ％。 APS 导致不良妊娠的主要机制是造成母 - 胎界面血栓形成，因此抗凝、抗血小板治疗是最有效的手段，而 LMWH 是公认的治疗自身免疫型 RSA 的首选药物。大量研究表明， LMWH 能纠正 APS 导致的血流动力学异常，提高血液灌注，从而改善妊娠结局。
（ 2 ）同种免疫型 RSA ：同种免疫型 RSA 目前尚处于研究阶段，也称为“不明原因复发性流产”（ unexplained recurrent spontaneous abortion ， URSA ），占 RSA 的 30 ％～ 40 ％，可能与免疫功能异常和胎盘血供障碍等有关。胎盘血管增生异常造成胎盘血供不足是导致 URSA 的一个重要因素，血管内皮生长因子（ vascular endothelial factor ， VEGF ）是调节血管和淋巴管生成的重要因子。有研究表明， URSA 患者体内的 VEGF 呈低表达，尤其是 VEGF-A 和 VEGF-C 。 LMWH 可以有效促进胚胎生长发育，提高 URSA 患者的妊娠成功率并减少并发症的发生。近来的 Meta 分析显示， LMWH 联合阿司匹林治疗，提高 URSA 患者活产率的机制可能为 LMWH 能保护血管内皮细胞，调节细胞增殖，降低血液黏度，最终改善子宫胎盘微循环。
生化妊娠（ biochemical pregnancy ， BP ）是一种特殊的妊娠类型，指发生在妊娠 5 周以内、血或尿中 HCG 阳性而超声检查宫内未见孕囊的早期流产，连续发生的生化妊娠（ repeated biochemical pregnancy ， RBP ）≥ 2 次。 RBP 和 RSA 在病因方面有高度的相似性，因此治疗上等同于 RSA 。有研究报道，对于合并 aPL 阳性的 RBP 患者，在低剂量阿司匹林的基础上联合运用 LMWH 抗凝治疗，能有效提高活产率。
随着人类辅助生殖技术（ human assisted reproductive technology ， ART ）的广泛应用， RIF 目前已成为限制其发展的热点与难点问题。 RIF 通常被定义为移植≥ 3 个周期或移植≥ 4 个高质量胚胎后，仍未能实现临床妊娠，其患病率为 10 ％～ 15 ％。 LMWH 可以通过调节免疫和改善子宫内膜容受性（ endometrial receptivity ， ER ）以提高胚胎种植率，降低 RIF 的发生率。
胚胎作为半同种异体移植物，种植是否成功与母胎界面免疫调节密切相关。有学者提出，胚胎成功种植的免疫机制包括：①胚胎滋养细胞、胎盘膜能保护胚胎不受母体免疫细胞的攻击；②绒毛外滋养细胞中人类白细胞抗原（ human leukocyte antigen ， HLA ） I 类分子表达的改变，能够调节母胎界面母体成分中的自然杀伤细胞、巨噬细胞和辅助 T 淋巴细胞的功能；③各种细胞因子和补体在母胎界面的免疫调节中发挥关键作用。研究显示， LMWH 可通过多种途径调节免疫，促进滋养细胞的增殖和分化，提高 RIF 患者的着床率、妊娠率和活产率。
ER 通常是指子宫内膜在激素调控下、月经周期的第 20 ～ 24 天（种植窗）内处于允许胚胎着床的接受状态。 ER 与子宫局部血液循环灌注密切相关，循环灌注好，对胚胎的接受能力就强。 ER 的超声学评估指标主要包括：子宫内膜厚度、形态类型及血流动力学参数，且三者综合评价 ER 时效果较可靠。研究表明，集落细胞刺激因子（ granulocyte colony stimulating factor ， G-CSF ）联合 LMWH 能明显改善薄型子宫内膜（厚度≤ 7mm ） RIF 患者的胚胎种植率及临床妊娠率。还有文献报道， LMWH 可降低 RIF 患者子宫动脉的血流 RI 和血流速度峰谷比（ S/D ），增加胚胎种植时子宫动脉的血供，提高 ER ，进而改善种植结局。有研究发现， LMWH 能提高超重的 RIF 患者再次移植的妊娠成功率，其作用机制可能与 LMWH 能降低血脂代谢异常患者的血液黏稠度，减少血脂沉积对血管内皮的损伤，从而改善血液循环有关。除了改善子宫局部微循环以外， LMWH 还可以通过促进子宫内膜基质细胞的分化来改善 ER ，从而提高胚胎种植率。亦有学者通过在基因水平上寻找 ER 的标记物，来探究 LMWH 提高 ER 的相关机制。牛凯迪等研究证实， LMWH 可通过 WNT 通路提高 ER ，其作用机制可能与血小板内皮细胞黏附分子相关。
近年来，有关 RIF 与 PTS 的研究越来越多。不少研究发现， RIF 患者中 PTS 的检出率较高，认为 PTS 也是导致 RIF 的重要因素之一，建议对 RIF 患者预防性使用 LMWH ，从而提高妊娠率，但目前尚未达成共识。
OHSS 是接受 ART 治疗中的常见并发症。根据其严重程度，可将其分为轻度 OHSS 、中度 OHSS 和重度 OHSS ，其中重度 OHSS 的发生率为 0.5 ％～ 5 ％。 OHSS 的病理特征为全身毛细血管通透性增加，血液浓缩，有效血容量降低，血液黏稠度增加，以及凝血功能异常。有研究表明， OHSS 患者因雌激素水平高、抗凝因子水平下降等因素，在后续妊娠过程中发生静脉血栓栓塞的风险可增加 5 ～ 10 倍。研究表明，对于 OHSS 并发静脉血栓的治疗，虽然 LMWH 无法完全避免血栓的形成，但对于已发生的血栓治疗效果较好，是抗凝治疗的首选。也有学者建议，对于 OHSS 患者在早期妊娠时，可预防性使用 LMWH ，但缺乏大规模的临床试验来证实。
LMWH 是一种呈酸性带负电荷的聚合物，具有与多种蛋白质结合的非特异性潜能。其目前所知的药理作用亦可归因于与各种蛋白质的结合能力，如 AT- Ⅲ、细胞黏附分子、生长因子等。 LMWH 因其良好的抗凝、抗血栓及抗炎等药理作用，能通过多种途径来改善微循环，从而在防治 RSA 、 RIF 及 OHSS 等生殖系统疾病中扮演着重要的角色。但其疗效及发挥作用的具体机制仍存在一定的争议，亟需多中心、规范化的临床随机对照试验以进一步明确。此外，虽然 LMWH 的安全性较高，但在使用 LMWH 治疗前，仍应充分评估患者，根据患者具体情况及其各项检查、化验指标等，决定是否使用 LMWH 并制定个体化的用药方案。同时监测相关指标，尽量避免 LMWH 使用不当造成的出血、过敏等不良反应的发生。