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生殖系统微循环障碍不仅影响患者精子质量，而且与 ED 密切相关。目前，改善微循环已成为治疗男性生殖系统疾病的共识。胰激肽原酶（ pancreatic kininogenase ， PK ）具有扩张血管，改善微循环；激活纤溶酶，降低血黏度；激活磷脂酶 A2 （ phospholipase A2 ， PLA2 ），防止血小板聚集及血栓形成等作用。近年来 PK 被广泛应用于糖尿病微血管并发症及心、脑血管疾病的治疗，但对于男性生殖领域的相关研究报道较少。本文主要从激肽释放酶 - 激肽系统（ kallikrein-kinin system ， KKS ）及 PK 提高精子质量、促进精液液化、改善勃起功能等方面探讨其作用机制，为 PK 治疗男性生殖系统疾病提供参考。
KKS 是一种内源性多蛋白级联反应系统，主要包括激肽原（底物）、激肽原酶（蛋白水解酶）、激肽（特异性效应物）、激肽受体以及降解激肽的激肽酶，以上成分均可在男性生殖器分泌物中观察到。其中，激肽原酶又被称为“激肽释放酶”（ kallikrein ， KLK ），包括血浆激肽释放酶和组织激肽释放酶，后者主要存在于颌下腺、胰腺、尿液及精液中，以胰腺中含量最高。 PK 最先是从猪的胰腺中提取出来的一种蛋白水解酶，由 18 种氨基酸和 4 种糖所组成，分子量为 26800 ；通过水解激肽原释放缓激肽（ bradykinin ， BK ）或胰激肽，进而作用于激肽受体，启动细胞内复杂的信号传导通路，参与体内多种病理生理过程。激肽是 KKS 中的一种血管活性多肽，具有多种生物学效应，在血浆中，主要以 BK 的形式存在；而在肾、唾液腺、胰腺、汗腺以及胃肠道黏膜等组织中，则以胰激肽的形式存在；胰激肽在氨基肽酶的作用下失去赖氨酸，可以转变为 BK 。 BK 可激活两种受体与 G 蛋白发生偶联，分别称为“ B1 受体”（ bradykinin B1receptor ， B1R ）和“ B2 受体”（ bradykinin B2Receptor ， B2R ），进而发挥其生物学效应。目前，国内外研究正在逐步阐释 PK 通过水解激肽原释放 BK ，进而改善微循环的相关机制。比如，有文献报道 BK 可通过 B1R 上调碱性成纤维细胞生长因子（ basic fibroblast growth factor ， bFGF ）或通过 B2R 刺激血管内皮生长因子（ vascular endothelial growth factor ， VEGF ）形成来促进血管生成。董伟航等则进一步认为， VEGF/VEGFR2 可能通过 PI3K/AKT 通路与 SRC 因子两条支线作用于 eNOS 。 Kuhr 等提出 BK 与 B2R 结合后，可以激活细胞内 NO-cGMP 和 PGI 2 -cAMP 两条信号通路，进而促进血管生成；并认为 NO 的释放亦与 iNOS 有关，具体表现为 B2R-eNOS 通路释放的 NO 含量低、持续时间短，而 B1R-iNOS 通路释放的 NO 含量高、持续时间长。由此得知， KKS 最终可能是通过活化 eNOS 及 iNOS ，进而释放 NO 来发挥扩张血管、改善微循环的作用。
从 20 世纪 70 年代开始， PK 就被应用于特发性少精子症的治疗。此后，国内外进行了大量研究，陆续拓宽了其在男性生殖领域的治疗范围，包括精液参数异常的弱、畸精子症，其病因大多与染色体、内分泌、免疫及输精管道异常有关，而生殖道感染、精索静脉曲张亦是目前比较明确的病因。有文献报道， PK 联合用药可以显著改善精索静脉曲张患者的精液参数，进而增加受孕率。然而，仍有 30 ％以上患者的精液参数异常无法明确原因，称为“特发性少、弱、畸精子症”，三者可单独亦或合并存在。本文主要从 PK 提高精子质量、促进精液液化、改善勃起功能等三个方面探讨其作用机制。
近年来，大量临床研究证实 PK 联合用药能显著提高精子浓度，并推测其机制可能与扩张血管，进而改善睾丸微循环有关；而睾丸微循环与生精功能密切相关。有趣的是，以上研究对照组药物均为来自不同药品生产企业的维生素 E ，且 PK 生产企业及使用剂量亦不甚统一，然而疗效是一致的。另有文献报道， PK 可通过调节下丘脑 - 垂体 - 睾丸轴的内分泌功能、改善精子生成的微环境及生殖器官的血液循环，进而提高精子浓度；并认为精子浓度的提升，在短期内可能与改善睾丸血流灌注有关；而在治疗 3 个月以后，可能与增强生殖系统细胞增殖与分化作用有关。目前， PK 治疗特发性少精子症虽已在业内达成共识，近期文献还有报道中药补肾活血汤组或中药联合 PK 组比 PK 对照组治疗少精子症疗效更好。然而，大多数研究并未随访观察 PK 停用后，其作用持续时间以及其疗效与少精子症患者精子浓度初始值之间的关系。因此， PK 治疗少精子症的具体机制及用药方法仍值得进一步探索。
高正洪基于精子发生、成熟及受精等多个环节影响精子质量的机理，使用 PK 联合用药治疗弱精子症后，观察到患者的精子总活率及 a 级精子百分率均明显提高，同时伴随 a 级精子总数显著增加。张靖等通过 PK 联合蚕蛹补肾胶囊组与单用 PK 对照组对比，观察到二者均可明显提高精子前向运动率，且联合用药组疗效翻倍。管凤刚等推测到， PK 联合用药改善精子活力的机制，可能与其增加精浆 SOD 水平、降低生精环境中的氧化应激损伤有关。张明亮等同样认为， PK 可以减轻氧化应激损伤，通过改善睾丸、附睾微循环，进而促进精子成熟与释放，最终增强精子活力。徐则乔等则认为， PK 能够促进睾丸组织吸收葡萄糖，增加 ATP 酶活性，进而提高精子活力。 Lee 等进一步得出结论认为， PK 可能通过参与激肽原的酶促活化，刺激精子代谢，进而提高精子活力。也有研究表明，精浆及精子头部 PLA2 的不同亚型在弱精子症患者与正常人的表达和分布存在显著差异，而 PLA2 与精子活力密切相关。笔者推测， PK 激活 PLA2 可能是其治疗弱精子症有效的机制之一，但需要进一步的基础研究证实。
畸形精子症是指精子的畸形率增高，主要表现为精子头、颈、尾部的形态异常，继而影响精卵结合，导致受精率、生育力降低，并可影响体外受精结局。有文献报道，精子 DFI 与精子头部畸形率呈正相关，而前者升高会降低体外受精成功率及囊胚形成率。同时，临床研究表明 PK 联合二仙膏可以显著降低 DFI ，但该研究未观察记录精子正常形态的变化。杨光等设置 PK （ 120 单位 / 次、 3 次 / 日）为对照组，可使正常形态精子百分率提高 5 ％左右。相反地，张靖等同样设置 PK 为对照组，且单次使用剂量翻倍，患者精子正常形态率却无明显提高。笔者推测二者结果不同的原因，在于患者基础精子畸形率不同。换而言之， PK 是否能够改善精子形态及其改善程度，可能与患者精子畸形率初始值及 PK 的使用剂量有关。
精液不液化是指精液的凝固液化过程失衡，导致液化时间超过 1 小时仍不液化或液化不完全，是引起男性不育的常见原因之一。精液的凝固液化过程与精囊腺和前列腺的分泌物均有关，具体表现为精囊分泌精液凝固蛋白和纤维连接蛋白，而前列腺分泌 PSA ； PSA 属组织型的一种 KLK ，与 PK 具有同源性，主要与精液液化有关。目前发现，人类 KLK 基因家族中至少包括 15 个串联在 19q13.4 染色体上的基因，分别称为“ KLK1 ～ KLK15 ”。苗陈岿等回顾并推测， KLK 亚型可能参与调控精液的凝固和液化。 Guo 等则进一步总结认为， KLK2 、 KLK3 、 KLK4 及 KLK11 参与精液液化过程。也有研究表明， KLK14 亦参与精液液化过程，且其效应与剂量显著相关。另有文献报道， PK 联合用药可以明显促进精液液化，缩短用药周期。以上研究表明， PK 作为一种组织型的 KLK ，具有一定的基础与临床潜力应用于精液不液化所致男性不育的治疗，但仍需要不断探索。
ED 是指男性不能持续获得和维持足够的阴茎勃起，以完成满意的性生活。阴茎勃起的前提是拥有充足的动脉血流灌注，一方面给海绵体提供恒定的氧来源，另一方面提供足够的 NOS 来生成 NO ，后者通过促进 cGMP 的生成进而发挥作用。此外，海绵体静脉血液流出减少亦有助于维持勃起。换言之，阴茎勃起与动、静脉血流量均有关。邓伟民等回顾并提出， NO 主要作用于血管平滑肌细胞， PGEI 主要作用于海绵体小梁平滑肌细胞，二者分别增加 cGMP 、 cAMP 活性，进而降低细胞内 Ca 2+ 浓度，使血管与海绵体的平滑肌均处于舒张状态，从而有利于勃起。此外，随着 cGMP 和 cAMP 代谢， NO 和 PGEI 诱导的平滑肌舒张作用消失时，阴茎勃起消退；而海绵体内的 5 型磷酸二酯酶（ phosphodiesterase type 5 ， PDE5 ）发挥降解 cGMP 、 cAMP 的作用。目前广泛用于治疗 ED 的 PDE5 抑制剂，就是通过竞争性地抑制 PDE5 来增加勃起次数并维持勃起。然而 ED 具有多种致病机制，部分患者对 PDE5 抑制剂反应不佳，尤其是糖尿病 ED 患者。因此，许多研究人员试图寻找新的治疗药物。 PK 因其具有改善微循环的作用，近年来逐步被应用于治疗糖尿病 ED 。
国外研究表明，糖尿病 ED 大鼠阴茎的内皮、平滑肌含量降低。国内研究团队陆续得出结论认为， KKS 不仅存在于大鼠阴茎海绵体内，而且 KLK 可同时通过 cGMP 、 cAMP 调节海绵体张力；其中， KLK1 和 B2R 的表达随着年龄增加而减少。 Cui 等进一步提出，大鼠海绵体内的相关信号通路表达下调，并推测与 KLK1 机制相关的 DDAH/ADMA/NOS/cGMP 和 COX-2/PTGIS/cAMP 途径可能增加 cGMP 、 cAMP 水平。随后， Tang 等研究则表明， KLK1 通过增强自噬水平可部分恢复老年转基因大鼠的勃起功能，且该过程可能受到 PI3K/AKT/mTOR 信号通路的负调控。此外，大量的临床研究证实，不同剂型的 PK 单用或联合用药，均可改善糖尿病 ED 。李富东等认为， PK 联合西地那非治疗糖尿病 ED 较单一西地那非效佳。 Chen 等用 PK 和 PDE5 抑制剂治疗糖尿病 ED 大鼠后，观察到大鼠阴茎海绵体内皮和平滑肌含量增加及勃起功能明显改善，并且同时使用两种药物比任一单药使用疗效更佳；进而推测 PK 可以升高 cGMP 水平，而西地那非可使 cGMP 降解降低，即两种药物作用于同一通路的不同位点。王天宇等同样证实， ED 大鼠模型中 KLK1 表达显著降低，与此前的研究结果一致。最近的体内、外研究表明， KLK1 可以通过抑制过量的氧化应激和细胞凋亡、纠正海绵体组织学异常以及激活 PI3K/AKT/eNOS 信号传导，进而产生更多的 cGMP 来维持糖尿病大鼠的勃起功能。
综上所述， PK 改善精液参数、促进精液液化及改善勃起功能均具有广泛的应用前景。虽然以上研究大多关注于 PK 改善精子质量、治疗糖尿病 ED ，但根据其广泛的促进血管生成、调控内分泌激素水平以及抑制氧化应激等作用，笔者推测其应用于非糖尿病 ED 、慢性前列腺炎或慢性盆腔疼痛综合征，以及男性更年期综合征的治疗亦可获效。然而，以上均需要大样本的基础与临床研究证实。