生殖内分泌的核心是下丘脑 - 垂体 - 性腺(睾丸、卵巢)轴,是男女两性生殖功能的基础。下丘脑、垂体对生殖微循环的影响主要是通过促性腺激素释放激素( gonadotropin releasing hormone , GnRH )影响促性腺激素( gonadotropin hormone , GTH ), GTH 影响生殖激素,生殖激素的波动变化与生殖微循环密切联系。
下丘脑既是中枢神经系统的组成部分,与内分泌关系密切。其位于间脑的腹面,被第三脑室分为左右对称的两半。下丘脑主要的神经核团,包括视上核、室旁核、视前核、背内侧核、腹内侧核、后核、乳头前核、乳头上核等。这些神经核团的神经元,兼有神经细胞和内分泌细胞的特性,既对高级神经中枢的神经冲动和神经递质起反应,同时又可合成与分泌多种调节垂体前、后叶活动的活性肽。
与生殖内分泌直接相关的细胞是 GnRH 神经元, GnRH 细胞主要存在于丘脑前方的中视前区及终末间质核,以及下丘脑漏斗区的弓状核与室旁核。 GnRH 神经纤维以正中隆起最为密集,第三脑室的室周区,尤其下部,可见明显的 GnRH 纤维。 GnRH 纤维通路,主要有视前终板束、隔视前漏斗束和结节漏斗束三条。
垂体是人体中重要的内分泌腺体,呈卵圆形,位于蝶骨的垂体窝中,包括前叶、中叶和后叶 3 个部分。前叶是典型的内分泌腺,故称为“腺垂体”;后叶与神经组织相连,故称为“神经垂体”;垂体中叶从胚胎发生、解剖结构和功能特点上看,属于腺垂体,故将其归入腺垂体。腺垂体内的细胞都含有颗粒,根据颗粒的染色反应,分为嗜酸性细胞、嗜碱性细胞和嫌色细胞三种。嗜酸性细胞主要分泌生长激素( growth hormone , GH )和泌乳素( prolactin , PRL )。嗜碱性细胞是促甲状腺激素( thyroid stimulating hormone , TSH )、促肾上腺皮质激素( adrenocorticotropic hormone , ACTH )、 GTH 和促脂激素的细胞源。 GTH 细胞能分泌卵泡刺激素( folliclestimulating hormone , FSH )和黄体生成素( luteinizing hormone , LH )两种激素。腺垂体分泌的 GTH 作用于外周的性腺 - 睾丸和卵巢神经内分泌调控。嫌色细胞不分泌任何激素,一般认为是未分化的储备细胞。
下丘脑 - 垂体 - 性腺轴可以分为两类调控:一是开放式调控,系统外的各种刺激因素和抑制因素同时并存,协调下丘脑 - 垂体 - 性腺轴的活动;二是封闭式调控,外周性腺或垂体前叶本身可抑制垂体或下丘脑的分泌活动。这样,既有自上而下的控制调节,也有自下而上的反馈调控,从而形成长、短两路封闭式调控系统,通过相互间的作用和反作用,使各自的分泌活动维持于相对稳定的状态。
下丘脑 GnRH 刺激垂体释放 GTH 。 GnRH 释放是约 1000 个神经末梢同步化释放,每 30 ~ 120 分钟形成一个脉冲。每个 GnRH 脉冲刺激形成 1 个 LH 脉冲,但 FSH 脉冲较少。性腺合成与分泌抑制 FSH 释放的抑制素( inhibin )和刺激 FSH 释放的 FSH 释放肽( FRP ),提示性腺从抑制与刺激两个方面参与 FSH 的调节。此外, LH 的储存和释放更大程度上依赖于 GnRH ,而 FSH 倾向于持续地分泌,其分泌更大地依赖于生物合成。垂体前叶激素包括 LH 和 FSH ,也反馈性抑制 GnRH ,而 PRL 可能直接抑制 GnRH 释放。这一反馈途径,称为“短反馈调节”。
睾丸和卵巢是垂体的靶腺,垂体 GTH 促进睾丸和卵巢合成与分泌相应的激素,后者反过来对下丘脑和垂体又产生反馈作用,使下丘脑及垂体分泌减少。这一反馈调节途径称为“长反馈调节”。负反馈作用的部位有二:一是经血流作用于下丘脑,使下丘脑神经分泌细胞受抑制,从而进一步使垂体前叶腺细胞促激素分泌减少;二是经血液流入垂体时,直接抑制垂体细胞的分泌。
下丘脑和垂体均有丰富的雄激素、孕激素和雌激素的受体。通过与受体结合,雌激素可以调节垂体 GTH 细胞对 GnRH 的敏感性,改变 GTH 细胞膜上 GnRH 受体的含量,控制 GTH 的分泌。当暴露于高水平雌激素环境下,垂体 GTH 细胞对 GnRH 的反应会增强;若处于低雌激素水平, GTH 细胞反应迟钝。将 E 2 直接注入第三脑室后证实,雌激素可直接抑制 GnRH 神经元的分泌。除负反馈作用外,雌激素还存在正反馈作用。随着卵泡逐渐发育,分泌的雌激素也逐渐增多,当雌激素的分泌达到 200pg/mL 并持续 48 小时以上时,可正反馈作用于垂体 GTH 细胞,使其突然分泌大量 LH ,使血液中 LH 水平在雌激素高峰后 16 ~ 18 小时陡然升高,形成 LH 高峰。孕激素和睾酮同样可在下丘脑和垂体水平调节 GnRH 和 GTH 分泌,但 T 负反馈作用部位主要是在下丘脑,而且睾酮并非单独作用,而是与其转化产物雌二醇共同行使负反馈的作用。
GnRH 又称“促黄体生成素释放激素”( luteinizing hormone releasing hormone , LHRH ),是由 9 种不同的氨基酸残基组成的 10 肽。生理剂量的 GnRH 可以引起血浆中 LH 的明显升高和 FSH 的轻度升高,从而促使卵巢的卵细胞成熟而排卵,或促使睾丸发育及精子形成。除对垂体 LH 、 FSH 分泌有强大的调控作用外, GnRH 具有自我激发作用,提高垂体 GTH 细胞对 GnRH 的反应性。 GnRH 还参与性腺和胎盘的生殖功能调节,睾丸、卵巢、肝、肾上腺皮质、肺、心脏等组织都存在 GnRH 的低亲和力受体, GnRH 可以直接对这些组织发挥作用。
垂体 GTH 在下丘脑 GnRH 刺激下,合成和释放 FSH 和 LH 。垂体 GTH 呈脉冲释放。在男女两性中, GTH 调节性腺分化、生长和内分泌功能。
垂体前叶 GTH 细胞产生 LH 和 FSH ,胎盘产生 hCG 。垂体 GTH 呈脉冲式分泌,不是垂体内在的自发活动,而是受下丘脑 GnRH 的控制。因为 GnRH 脉冲式释放,故垂体 GTH 细胞也呈脉冲分泌 LH 与 FSH ,进而调节性腺功能。性腺激素对 GTH 有正反馈和负反馈调节作用。
GTH 分泌具有睡 - 醒的节律: LH 的分泌在儿童期很少,睡眠时略增加;青春期时,睡眠中 LH 的分泌显著增加;成年以后,则不再见到睡眠中 LH 增加现象。所以睡眠中 LH 增加是青春期的特点,对于性成熟起着重大作用。成年妇女在月经周期中, LH 和 FSH 有特殊的规律。在卵泡期早期, LH 水平较低,但仍然是脉冲式分泌,与青春期那种睡眠时增高的表现相反,入睡后的 LH 反而降低;排卵期, LH 基础水平上升,又出现反复大量的 LH 分泌脉冲,在睡眠快要结束之前出现。反复大量的 LH 分泌脉冲,形成排卵前的 LH 峰。 FSH 没有 LH 那样强烈的波动性,但也有类似的升降节律。
FSH 的作用:男女两性的 FSH 在化学性质上是完全相同的,但靶组织不同。在女性, FSH 作用于卵巢的卵泡;在男性, FSH 作用于睾丸的生精小管上皮。睾丸中 FSH 受体主要在 Sertoli 细胞表达,发育前 FSH 刺激 Sertoli 细胞增生,因此直接决定了成年睾丸的大小,因为一个 Sertoli 细胞所能支持的生精细胞数量是恒定的。此外, FSH 对精原细胞成熟的第一阶段有特殊的刺激作用,增加了精子产生的数量。在卵巢中, FSH 受体仅在颗粒细胞表达,介导 FSH 的多重作用,包括促进滤泡生长、排卵前滤泡选择、通过囊膜细胞来源雄激素的芳香化作用刺激雌激素生成、颗粒细胞黄体化并诱导 LH 受体。
LH 的作用:男女两性 LH 在化学性质上也完全相同。在女性作用于卵泡以及黄体,在男性作用于睾丸间质细胞,故 LH 在男性又称“间质细胞刺激素”( interstitial cellstimulating hormone , ICSH )。睾丸中 LH 受体在 Leydig 细胞表达,介导 LH 对睾酮生成的刺激作用;而 T 对男性的作用十分重要,即起始和维持精子发生、介导外生殖器分化、第二性征发育、代谢作用。在卵巢中, LH 受体表达于内膜细胞、颗粒层细胞和黄体细胞。在内膜细胞, LH 刺激,可芳香化地生成雄激素,后者被转化为雌激素;而在成熟的排卵前滤泡, LH 通过诱导滤泡壁破裂,促发排卵。排卵之后, LH 刺激黄体分泌孕酮。如果受孕, hCG (作用胜过 LH )避免了黄体退化,刺激孕期黄体产生孕酮。 LH 对生殖微循环的影响,是可扩张毛细血管括约肌,增加微血管通透性。
垂体前叶主要分泌六种激素: LH 、 FSH 、 TSH 、 ACTH 、 GH 和 PRL 。前四种激素均有各自特异的靶腺 - 性腺、甲状腺或肾上腺,故为促激素( trophic hormone )。 PRL 、 GH 及胎盘催乳素组成的激素家族,可能来源于一个原始基因的复制,在结构和功能上有很大的相似性,它们在体内都有广泛的靶细胞。垂体 PRL 通过经典的途径发挥作用,首先腺体分泌,由循环系统运输,通过细胞膜上的特异受体介导发挥作用。
除妊娠及哺乳期外,垂体 PRL 的含量极少。女性月经周期中,血 PRL 浓度在月经中期和黄体期有上升趋势,但变化不明显,说明 PRL 与黄体的关系不大。 PRL 分泌具有节律性,晚上入睡后 PRL 分泌上升,早 7 时达最高值,然后急剧减少,上午 10 时左右最低。许多应激刺激如外科手术、麻醉、低血糖等,都能刺激 PRL 分泌。某些疾病如甲状腺功能低下和肾功能衰竭,也常伴有血清 PRL 升高。
PRL 的作用极为广泛,主要包括:①促进乳腺的生长发育,启动并维持泌乳;②促进孕酮生成,刺激 LH 受体的生成:③参与调节水、电解质平衡;④调节机体的免疫功能;⑤应激反应。
性类固醇激素对人类生殖是非常关键的。在 GTH 作用下,性腺(睾丸、卵巢)、肾上腺、胎盘及许多其他组织和细胞,以胆固醇为共同原料,合成与转化为性类固醇激素。按其作用分为三大类:雄激素、雌激素和孕激素。
各种类固醇激素的前身都是胆固醇。类固醇合成细胞能从乙酸合成少量胆固醇,但绝大部分胆固醇来源于血浆低密度脂蛋白,为食物来源的胆固醇。胆固醇首先衍化为孕烯醇酮,在不同组织经过进一步转化为皮质激素、雄激素、孕激素、雌激素。性类固醇激素主要通过血循环运送,有时也经淋巴运送。 97 %~ 99 %性类固醇激素以结合形式存在,有生物活性的、游离状态的性类固醇激素只占极少量。性激素结合球蛋白( sex hormone binding globulin , SHBG )特异性地与性激素相结合,参与其转运,并调控血液中生物活性性激素的浓度。
雄激素在男性个体发生、生长、发育和生殖功能的各方面都起着必不可少的作用,诸如诱导性分化、第二性征的形成和维持、精子发生的起始和维持、垂体激素分泌的反馈调节等。
雄激素对生殖微循环的影响:睾丸血管或管周细胞上广泛分布着雄激素受体,提示血管可能是雄激素的靶器官。研究也表明,雄激素可增加内皮细胞一氧化氮( nitric oxide , NO )释放,表现出扩张血管的作用,雄激素受体缺乏或不敏感可影响睾丸内微血管的舒缩功能。
卵巢颗粒细胞及卵泡细胞合成雌激素,而其本身也是雌激素的靶细胞。女性青春期发育过程中,第二性征和内外生殖器官发育及其乳房发育均依赖雌激素的作用。卵巢各期卵泡的发育、卵子发育及排卵都需要雌激素的作用。在月经周期过程中,随着雌孕激素的变化,子宫内膜增生、分泌、剥脱形成月经。在中枢神经系统内,小量雌激素增加垂体 GTH 细胞内 GnRH 受体量,增加垂体对它的敏感性和 GTH 合成及贮存。大量雌激素通过正反馈作用促进 LH 分泌形成高峰,后者促进排卵。
雌激素对生殖微循环的影响:雌激素通过多种机制使血管舒张。雌激素可增加血管内皮舒张因子的活性,阻断钙离子通道,抑制血管平滑肌细胞对α - 肾上腺素的反应,增加前列腺素的合成,改善血管基质的形成,降低血管的脆性。当血中雌激素浓度下降时,雌激素对微循环的这种调节作用减弱。
对女性而言,孕激素与雌激素起同等重要的作用。在乳房组织中,孕酮、雌激素及催乳素协同作用促进乳腺腺泡发育、成熟,调节生乳过程。在月经周期中,孕酮使在雌激素作用下的增殖期子宫内膜转化成分泌期。排卵前小剂量孕酮协同雌二醇诱发排卵前 LH 高峰出现,排卵后大剂量孕酮对下丘脑垂体起负反馈调节作用。孕酮兴奋下丘脑体温调节中枢,使体温升高,临床测定基础体温可以监测排卵。
孕酮对代谢和水盐平衡的作用表现为:促进蛋白分解,促进肝内酶合成,促进肾脏排钠排氯。
睾丸的血供主要来源于腹主动脉分出的睾丸动脉,在肾动脉下方 2.5 ~ 5cm 水平的腹主动脉左右两侧各发出一支,在腹膜后沿腰大肌表面斜向外下,经腹股沟管降入阴囊,参与组成精索。睾丸动脉的精索内动脉这一段行程长而弯曲,血流的速度缓慢,由于该动脉与蔓状静脉丛关系密切,所以当血流通过精索动脉时,发生逆行性热交换,使动脉血温度在到达睾丸时已明显降低。睾丸血管和阴囊结构的这些特点,使阴囊温度比体温低 3 ℃多,睾丸温度也明显低于体温,这是保证精子发生的重要条件。
睾丸动脉在睾丸后缘上端分两支,一支沿睾丸内侧面下降,穿过睾丸白膜分别走向睾丸的前缘和上、下极,构成包膜动脉;另一支(为主干支)向下行至睾丸纵隔后进入睾丸实质内,横穿睾丸实质至对侧边缘(前缘)后,再向一侧或两侧分支形成睾丸包膜动脉。包膜动脉向睾丸实质发出向心动脉,这些向心动脉有的迂曲,有的较直,发出朝向睾丸表面行走的离心动脉(直径 50 ~ 75 μ m )和朝向睾丸网行走的向心小动脉(直径 50 ~ 75 μ m )。离心动脉和向心小动脉进入睾丸小叶,它们本身或其分支行于生精小管之间,形成管间动脉(直径 40 ~ 60 μ m )。管间动脉行程迂曲,在其迂曲处及附近发出管周毛细血管,部分管周毛细血管从管间动脉的一侧发出后,在生精小管间的间质内盘曲到其另一侧,然后分布到生精小管,参与形成包绕小管的管周毛细血管丛。管周毛细血管丛由两层毛细血管构成。外层毛细血管细而稠密,交织成网,位于生精小管周围的结缔组织内。内层毛细血管较粗,呈环形配布,位于生精小管上皮下固有膜内。管周毛细血管丛汇入管间静脉,然后汇入睾丸间质内的小静脉,最后汇入睾丸小隔内的向心静脉或离心静脉。向心静脉朝向睾丸网行走而最终汇入蔓状静脉丛,离心静脉汇入睾丸表面的较大静脉。
睾丸和附睾的静脉均起自睾丸实质内的管周毛细血管网,逐级汇合,最后在睾丸和附睾头的上方形成蔓状静脉丛,该静脉丛向上逐渐汇合至腹股沟管皮下环处,形成 3 ~ 4 条静脉,在腹股沟内环处并成两条睾丸静脉。在腹膜后与睾丸动脉并行向上,经腰大肌和输尿管的腹侧,合并成一条单一的睾丸静脉,又称“精索内静脉”,右侧睾丸静脉以锐角直接注入下腔静脉,左侧睾丸静脉略成直角注入左肾静脉。与动脉伴行的睾丸静脉形成发达的蔓状静脉丛,位于阴囊皮下,因此返回的静脉血温度接近阴囊表面的温度。
睾丸微循环系统是一个复杂的网络,为睾丸提供氧、微量元素、营养物质等,清除和带走二氧化碳等代谢产物。睾丸微循环系统对睾丸功能的正常发挥不可或缺,它传递 GTH 到睾丸,也把睾丸产生的睾酮运输到靶器官。睾丸微循环的体系还有利于睾丸生殖内分泌功能的发挥,如维持睾酮的生成、促进精子的生长成熟、维持雄性特征等。目前认为,睾丸微循环促进睾丸生殖内分泌功能的实现,体现在以下几个方面:①有利于雄激素的产生和运输:丰富的睾丸微循环系统,为睾丸间质细胞提供了必需的物质基础,从而有利于睾酮的产生;管周毛细血管网作为连接睾丸间质与生精小管的桥梁,间质产生的雄激素很可能通过此通道运达生精小管,作用于支持细胞及上皮,维持精子发生,并通过局部微循环注入全身循环系统。②有利于精子产生:丰富的微循环为生精细胞的增殖分化提供了充足的营养、雄性激素、 GTH 等。管周毛细血管丛的内层毛细血管较粗,深入生精小管上皮下的固有膜内,围绕小管呈环状分布,生精上皮旺盛的代谢产生所需要的各种营养物质,因此需要有丰富的微循环来匹配。③有利于调控温度:睾丸内存在迂曲行走的管间动、静脉系统,在管周毛细血管丛处交汇连接,这种结构可以减少血压波动,降低血流速度,增大血液扩散面积,使血液流经生精小管时,从睾丸带走更多热量。从这三个方面可以看出,睾丸微循环系统对于睾丸生殖内分泌功能极为重要。
卵巢是由卵巢动脉和子宫动脉的卵巢支进行血液供应。卵巢动脉是腹主动脉在肾动脉下的分支,沿着骨盆漏斗韧带由卵巢系膜进入卵巢门,并在输卵管系膜内分出若干支供应输卵管,其末端在子宫角附近与子宫动脉上行的卵巢支吻合。子宫动脉通过输卵管支、卵巢支与卵巢动脉互相吻合,给一部分卵巢提供血液供应。卵巢动脉和子宫动脉的卵巢支,从卵巢门进入髓质,呈辐射状伸入皮质,在卵泡膜和黄体内形成毛细血管网,再由毛细血管网集合形成微静脉,之后在髓质内汇成小静脉,经卵巢门离开。小静脉在卵巢系膜内构成卵巢静脉丛,之后汇集成卵巢静脉,与同名动脉伴行。左侧卵巢静脉注入左肾静脉,右侧卵巢静脉直接注入下腔静脉。当子宫或者输卵管切除时,若切断源自子宫动脉的血液供应,减少卵巢血液供应,将会降低卵巢的储备功能,使发育及成熟的卵泡减少,甚至直接造成卵巢体积缩小。
青春期以后,原始卵泡开始发育,起初小卵泡周围没有血管,随着卵泡直径渐渐增长,微血管开始出现在窦前卵泡的卵泡膜层,每个卵泡可以独立调节血管的生长。卵泡周围的血管分支逐渐增多,用来供给卵泡发育所需的养分也增加。卵泡建立丰富的血管网,可获得充分的营养及足量的激素(如 GTH )供应,从而进一步促进卵泡发育。血管网的丰富程度决定优势卵泡的选择、成熟及排卵;相反,如果血管网发育不足,将限制卵泡的进一步发育,导致退化和闭锁。这说明卵泡发育与卵巢微循环密切相关。血管内皮细胞减少能够导致卵泡颗粒细胞凋亡,进而导致卵泡闭锁。卵泡闭锁在卵泡发育的早期启动,并且贯穿于整个卵泡发育过程。若卵泡闭锁增多,可能造成青春期后卵巢储备减少甚至早衰。在排卵前,卵泡膜层已形成巨大的微血管网,排卵后不久,血管形成更加明显,由于颗粒细胞层与卵泡内膜细胞之间的去聚合作用,血液涌入卵泡腔,形成极早期黄体,伴随有血管发芽。排卵后 1 ~ 2 天,黄体继续发育成熟,外观呈红色,反映了卵巢密集的微血管网。若卵泡未排卵,则形成闭锁卵泡,闭锁卵泡的血管形成明显减少,其微血管密度和非优势卵泡相似,但大部分已形成的血管网仍存在。
总之,卵泡的生长及黄体的形成是依赖新生血管形成的,血管形成对维持正常的卵巢生理起重要作用。
卵巢是个血供丰富的器官,和子宫、输卵管一样,卵巢的血流量有明显的周期性波动,血流量的多寡与其生理机能状态和性激素的变化有关。正常育龄妇女卵巢动脉血流参数的周期性变化反映了性激素水平周期性变化,与其功能状态密切相关:正常人卵巢动脉血流与排卵周期有同步、相应的变化;黄体期血流丰富且出现动静脉分流,有黄体存在的卵巢血流量是无黄体卵巢血流量的 4 ~ 6 倍,而黄体的血流量占卵巢总流量的 80 %,黄体(功能)退化时,卵巢和黄体的血流量都急剧减少;优势卵泡达 10mm 时,周边出现血流。至更年期绝经后,随着卵巢功能的下降,性激素生成减少,尤其是雌激素下降,影响卵巢动脉血供,卵巢动脉血管阻力增高。通过检查卵巢血流速度,可以预测卵巢反应能力。因此,监测子宫和卵巢随卵巢功能周期变化而出现的血流及血流阻力变化情况,可了解女性生殖内分泌生理和病理变化。