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虽然亨利四世得到了国人的普遍拥戴，但对其恨之入骨者也依然有之。1610年5月14日，亨利四世在赴佛兰德尔征战前夕，在马车中被一位狂热的天主教徒弗朗索瓦·拉伐亚克用匕首当场刺死。人去政亡，这是封建专制君主制下屡见不鲜的现象，而当一个英明的统治者由一个庸弱无能的后继者接替时，问题就会更为严重。亨利四世死后，由其子路易十三继位。当时，路易十三年仅9岁，因而由其母后即美第奇家族的玛丽摄政。
摄政母后是一位目光短浅、缺少政治识见的妇人。面对在亨利四世死后又变得不安分起来的王公显贵，她最大的能耐似乎就是用金钱收买贵族，笼络一帮亲信宠臣。这一时期最受她信任的是一位名叫孔奇尼的意大利人，此人是她的同乳姐妹莱昂诺拉·加莉盖伊的丈夫。在母后的宠幸下，孔奇尼不仅成了巨富，而且还权倾朝野。1614年，“王公们”决定与摄政母后决裂，力图恢复往昔的地位和特权。为此，他们在回到各自控制的省份后，起兵作乱，要求召开三级会议，企图利用三级会议来达到削弱王权的目的。同年10月27日，三级会议在巴黎奥古斯丁修道院开幕。其中，教士代表140人，第二等级代表132人，第三等级代表192人，后者大部分是司法官员、最高法庭的成员和几个大城市的官员。让人始料不及的是，由于第三等级在三级会议上起来与特权等级作对，反而促使特权等级将王室当成了靠山，竟表示拥戴摄政母后，增强王权。这一结果显然有违“王公们”的本意，使其对召开三级会议懊悔不迭。
正是在这次三级会议上，一位后来被人称为“法国历史上最伟大、最具谋略、也最无情的政治家”
出场了。这位政治家全名为阿尔芒·让·迪普勒斯·德·黎塞留。作为教士等级的代表，时任吕松主教的黎塞留出席了这次会议。由于他在会上积极支持宫廷，且语出惊人，引起了孔奇尼的注意，便把他引荐给了摄政母后，同时委以国防和外交国务秘书的要职。就这样，黎塞留开始了他的宦途生涯。
1617年4月，在准备亲自执政的路易十三的唆使下，孔奇尼被杀。路易十三亲政之初，得到了其朋友、心腹和宠臣夏尔·达尔贝尔·德·吕伊内鼎力相助。被提升为公爵、法国世卿（Pair de France）并身兼大将军与皮卡底省长等要职的德·吕伊内在路易十三的大力支持下，迅速地把原先不可一世的意大利人赶出宫廷。孔奇尼的妻子、摄政母后的同乳姐妹莱昂诺拉·加莉盖伊被当作女巫受审，孔奇尼任命的大臣则被逐一革职。摄政母后怕遭毒手，仓皇逃往布卢瓦。在这种情况下，原先深得摄政母后与孔奇尼重用的黎塞留，也被迫避难于教皇领地阿维尼翁。在阿维尼翁期间，黎塞留写成了《保卫天主教信仰的主要原理》一书。为此，教皇格利哥里十五不久擢升他为红衣主教。
1619年，黎塞留因在促成国王和母后之间的和解过程中出力甚多、表现出色，开始得到路易十三的赏识。不久，黎塞留更是被国王视为得力助手。1621年，德·吕伊内去世后，黎塞留得以进一步接近权力中心。1624年，黎塞留进入枢密院。同年8月，又排除对手拉维厄维尔而成为首相。从1624年至1642年，黎塞留担任首相凡18年。
黎塞留本人体弱多病，但性情刚烈，并具有铁的手腕。在这18年期间，他操纵着性格较为软弱的路易十三，成为一个大权独揽的实际统治者。尽管如此，这位红衣主教出身的首相对路易十三却称得上始终忠心耿耿。黎塞留出任首相后，把巩固与发展法国的绝对君主制作为自己的头等大事。对此，他后来在总结自己一生政治活动的回忆录《政治遗嘱》中明确宣称：“我的第一个目的是使国王崇高”，“我的第二个目的是使王国荣耀”。纵观黎塞留执政期间的文治武功，应当说，他确实相当好地完成了其自定的任务。而且，正是他的内政外交，使法国的绝对君主制得到了明显的巩固与发展。
为了“使国王崇高”，黎塞留不得不与那些骄横跋扈、肆意叛乱的王公显贵们进行长期不懈的斗争。当时，不肯服膺王权的既有胡格诺派贵族，又有群集在太后周围的天主教贵族。可以毫不夸张地说，黎塞留执政期间，几乎一直处在封建贵族的阴谋和叛乱之中。1626年，朝廷中众多显贵为架空路易十三，密谋用暗杀的方式剪除黎塞留。正当他们准备采取行动时，阴谋败露。为了给这些图谋不轨的王公显贵一点颜色瞧瞧，黎塞留决然把多名公爵打入牢狱，甚至还把作为替罪羊的夏莱公爵斩于斧钺之下。
1630年，黎塞留的对手们又策划了一起针对黎塞留的阴谋。参与其事的有太后玛丽、王后“奥地利的安娜”、国王的亲弟弟加斯东·德·奥尔良，以及掌玺大臣米歇尔·德·马里亚克。这些人误以为黎塞留已在路易十三面前失宠，故在11月11日由太后出面，在她所在的卢森堡宫对路易十三哭诉，说黎塞留是个无情无义的背叛小人，催促国王将其革职。碍于母亲的面子，路易十三只能洗耳恭听。由于门没上锁，黎塞留悄悄地走了进来，躬身下拜道：“太后好像在指责我？”说完泪流满面。当路易十三正想宽慰黎塞留几句时，只听得太后对国王吼道：“难道你为了偏袒下人而不顾自己的母亲吗？”说完即号啕大哭。左右为难的路易十三遂借故溜走。但他很快就在凡尔赛召见黎塞留说：“朕需对我的国家负责，而不是对我的母亲负责。”自以为这一次就要完蛋的黎塞留闻之大喜，随即很快就对反对派采取了行动。结果，太后被流放于贡比涅，马里亚克锒铛入狱，对王弟加斯东则处以大不敬的罪名，责令他言行小心。此事在法国史上被称为“愚人日事件”。此处的“愚人”指的是错误地估计了形势的太后等人。
两年后，王弟加斯东策动朗格多克省省长蒙莫朗西公爵叛乱。黎塞留闻讯后，立即遣兵征讨，在卡斯提瑙达里大败叛军并生擒蒙莫朗西。事后，黎塞留不顾王公显贵多方求情，在图卢兹将这位曾立下赫赫战功的前元帅处死，其世袭的公爵爵位亦遭褫夺。黎塞留时代最后的一次贵族叛乱发生在1642年。这次叛乱的主谋是桑克·马尔伯爵。此人原是黎塞留的亲信，后在黎塞留的引荐下成为路易十三的宠臣。然而，他在1642年不但不思报恩，反而与王弟加斯东等人走到一起，合谋推翻黎塞留。为此，这些人甚至还暗中与西班牙勾结。黎塞留这时候虽已不久于人世，但依旧成功地粉碎了这次阴谋，处死了桑克·马尔伯爵，同时把国王的弟弟削职为民。
黎塞留在打击图谋不轨的王公显贵的同时，还不得不和日益蔓延的新教徒叛乱做斗争。当时，胡格诺派显贵利用“南特敕令”实行封建割据，并在王室未及时满足自己要求时频频发动武装叛乱。面对这一局面，黎塞留在1627年率军亲征。1628年，他亲自率领的军队经过长时间的包围，最终占领了在英国人支持下进行叛乱的胡格诺派的军事据点拉罗谢尔。当朗格多克省的胡格诺派在罗昂公爵的率领下发动叛乱时，黎塞留又毫不留情地予以镇压，恢复了该地区的秩序。在取得对胡格诺派战争胜利的基础上，路易十三根据黎塞留的建议，不再以平等身份和胡格诺派的首领谈判，而是钦赐了“阿莱斯恩典敕令”。该项敕令虽在名义上承认南特敕令，但规定拆除胡格诺教徒的一切要塞，解散其军队和组织。从此，胡格诺派在法国建立的“国中之国”被根除，法国国王的权威受到了充分尊重，法国的统一得到了进一步的发展。
黎塞留执掌相印后，还积极加强国家政权建设，强化中央集权。为此，他在中央设立各部大臣，后者在首相直接领导下掌握实权，决断日常行政大事。此举使得贵族权力机构“国务会议”形同虚设。黎塞留虽没有废除经常为地方显贵所把持的省长，但他把自16世纪以来向地方临时性派遣的钦差大臣变为定制，称为总督。总督由国王任免，其官职不得买卖、转让或世袭。各省的司法、行政、财政大权均在总督的监督之下，而他们又完全听命于中央。通过这种体制，中央对各个地方的约束力大大强化。为了便于对地方的控制，黎塞留还在全国各地设立驿站。在思想文化方面，他首开了建立出版检查制度之先河，并在1630年创办了法国历史上最早的报刊《法兰西报》，用它作为集权统治的舆论工具。黎塞留控制思想文化的另一重要行动是建立法兰西研究院。该研究院可以说是法国有史以来第一个试图对文化领域的活动进行规范的官方文化机构。
为了增加国库资金，进一步加强中央集权的经济基础，黎塞留大力推行扶植工商业、海外贸易和殖民活动的政策。如他以发放补助金、授予特权、减免租税等手段鼓励资本主义工场手工业的发展，支持海外贸易公司，扩大加拿大殖民地，并通过外交途径扩大法国商人在土耳其、伊朗和俄国的市场。在黎塞留执政期间，法国的国库明显地充实了起来。不过，这一现象虽与黎塞留采取的上述措施有一定的联系，但还得归因于当局对人民群众的残酷压迫与剥削。黎塞留对城乡人民的压榨，可谓是漫无止境。在他去世时，国税竟已预征3年。对此，黎塞留竟然振振有辞地辩解道：“如果人民太舒适了，就不可能安守本分……应当把他们当作骡子，加以重负，安逸会把他们宠坏。”
也正因为如此，在黎塞留执掌权柄期间，广大农民和城市民众由于不堪政府的横征暴敛，一次又一次揭竿而起。其中规模最大的是1639年在诺曼底爆发的“赤脚汉”起义。
黎塞留的“第二个目的是使王国荣耀”，即提高法国在欧洲各国中的地位。而在当时要实现这一目的，就必须要突破哈布斯堡家族通过“婚姻外交”对法国形成的包围圈，向哈布斯堡王朝在欧洲的霸权挑战。黎塞留上台前，欧洲历史上著名的“三十年战争”已在1618年爆发。黎塞留上台之初，因忙于平叛内乱，无力派兵直接参战。于是，他就在外交上积极努力，力促丹麦、荷兰和英国结成反哈布斯堡同盟。1625年，在黎塞留政府的努力下，丹麦、荷兰和英国结成三国同盟。同年，在法国、荷兰等国家的资助下，丹麦派兵援助德意志新教诸侯。由此，三十年战争开始由德国内战变成了一场国际战争。1629年丹麦战败并退出战争后，黎塞留又竭力劝说并资助瑞典赴德作战。为了使德国保持分裂割据状态，黎塞留还劝诱德国的天主教徒，特别是巴伐利亚选侯脱离德皇，保持中立。1635年，随着国内胡格诺的“国中之国”被摧毁和王公显贵的叛乱被平息，黎塞留由在幕后策划鼓动转向公开地走向三十年战争的战场。法国的直接参战，使战场上的形势迅速改观。在意大利战场，法军在南部通过与萨伏依等小国的合作重创西班牙军队，同时在北部切断了西班牙从米兰、热那亚到尼德兰的重要通道；在尼德兰南部战场上，法军与荷兰协同作战，并于1640年占领了阿图瓦等重要城市和地区。在德意志战场上，法国、瑞典联军势如破竹般地相继攻占了阿尔萨斯等一系列要塞城市。三十年战争虽然要到1648年才结束，但实际上在1642年黎塞留去世时，法国一方的胜利已成定局。1648年10月24日，三十年战争的参战各方正式签署了《威斯特伐利亚和约》。从和约内容看，法国显然是三十年战争的最大的赢家。法国利用这场战争，终于完成了推翻哈布斯堡王朝在欧洲的霸权，提高法国的国际地位的历史任务。在这一过程中，黎塞留无疑功不可没。
黎塞留死于1642年，享年57岁。在其弥留之际，神父问他：要不要宽恕你的敌人？这位因秉政执法铁面威严、毫不留情而树敌甚多的政治家坦然答道：“除了公敌之外，我没有敌人。”他还在遗嘱中对路易十三说：“严惩那些以藐视国家法令为荣的个人，就是对公众做好事。”
黎塞留逝世后，其权力由他的忠实接班人，同样担任过红衣主教的意大利人马扎然继任，其未竟的事业亦由马扎然较为圆满地予以完成。