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法国此次远征意大利的军事行动共经历了4代君主，持续了65年。
这4代君主中首位把战火点燃到阿尔卑斯山另一侧的是路易十一的儿子查理八世。早在1480年，路易十一就继承了安茹王族对那不勒斯的权利。但其生前始终无暇顾及。1483年，查理八世继位。新国王虽通过与布列塔尼公国的女继承人安娜结婚，把布列塔尼公国并入了王国的版图，从而最终完成了其父的“聚合国土”的大业。然而，他似乎并未对此心满意足。这位早年酷爱阅读“骑士小说”的年轻国王此时追慕骑士传奇中浸染的英雄主义梦想，心向往之的是凭借骁勇的武艺和赫赫战功一鸣惊人。于是，他立志要为法国收复这一时期正由阿拉贡国王统治的那不勒斯，并取道此地前往自己的祖先早年占领过的遥远的东方，为基督徒收复耶路撒冷。
1494年，查理八世亲率大军越过阿尔卑斯山直达米兰和佛罗伦萨。1495年2月22日，他几乎不费吹灰之力就夺得了那不勒斯。年轻而好色的国王在取得胜利后，与其手下很快被这一地方的美景、佳肴，尤其是靓女所吸引和陶醉，早就把耶路撒冷抛到了脑后。正是在这次征战中，许多法国将士由于道德上的放纵很快染上了一种性病，并在他们回国时将它带至国内。由于这种病此后在法国迅速蔓延，故往往被人称为“法国病”。毋庸讳言，查理八世及其手下消受“胜利果实”的时间并不长。因为时隔不久，教皇亚历山大六世、神圣罗马帝国皇帝马克西米利安、阿拉贡国王、米兰公爵以及威尼斯当时的执政者即结成同盟，联手反法。几番厮杀，法军大败。最后，法军是在福尔努附近的彭特雷莫里隘口杀开了一条血路后，才得以返回法国。
1498年4月8日，查理八世还没来得及报仇雪耻，就因其头部在观看网球赛时被一扇松脱的门砸伤，在昂布瓦兹不治身亡。虽然查理八世死时仅28岁，但他的几位子女却均已先他而亡。因而，王位就只能传给其堂兄奥尔良公爵。于是，时年36岁的奥尔良公爵就成了路易十二。同样渴望在战场上建功立业的路易十二不仅承袭了查理八世对那不勒斯的野心，而且还以维斯孔蒂家族继承人的名义要求得到米兰公国。即位不久，路易十二就着手对意大利进行新的征讨。
初时，路易十二在意大利的军事行动尚算顺利。他在1499年不过费了3个月时间（8—10月）就占领了米兰，两年后，又占领了那不勒斯。然而，他在教皇尤利乌斯二世的诱使下卷入了亚平宁半岛的内部争斗。教皇尤利乌斯二世先是挑动路易十二去和威尼斯人打仗，而在法国获胜后，却又是这位教皇号召意大利人驱逐这些来自法国的“蛮族”。路易十二为此恼怒万分，打算废黜尤利乌斯二世。于是，他在比萨召集了一次主教会议。与此同时，尤利乌斯二世也在拉特兰召集了另一个主教会议，同时宣布法国人为宗教分离者。当时，除法国人外，基督教欧洲的全体主教似乎皆云集拉特兰。这一切，对路易十二来说无疑是奇耻大辱。
1511年，教皇国、威尼斯、阿拉贡、瑞士和英国结成了反法的“神圣同盟”。在翌年4月的拉文纳战役中，法军挫败了反法盟军。不过，拉文纳战役的胜利给路易十二带来的只是一次喘息而已，他和他的军队的其他行动都以失败而告终，由此也就导致了法国人还是未能在意大利立足。随着英国人和神圣罗马帝国的军队又在意大利北方的平原上安营扎寨，瑞士人越过了汝拉山，阿拉贡人越过了比利牛斯山，路易十二不得不接受了新教皇利奥十世倡议的和平。为此，法王放弃了米兰，把它割让给奥地利的马克西米利安；他还给英国赔款，以此来换取他们撤军；最后，他还承认了阿拉贡国王对纳瓦尔的统治。至此，路易十二和查理八世一样，以失败结束了自己在意大利的冒险。
1515年，路易十二驾崩。因路易十二身后只有女儿，没有男嗣，所以就由其女婿，属于瓦洛亚家族的昂古莱姆支系成员弗朗索瓦继位，是为弗朗索瓦一世。弗朗索瓦一世堪称最为典型的“骑士式的国王”。他身材高大，相貌英俊，喜欢冒险，一点也不阴险狡诈。这位21岁就称王的年轻君主还是一个多情种子，其风流韵事可谓是不胜枚举。弗朗索瓦一世即位后不久，就在意大利重启战端。1515年9月，他在马里尼昂战役挫败同米兰公爵结盟的瑞士军队后，再度征服米兰公国。翌年，法国和瑞士签订一项“万年和约”，从此，法王获得在瑞士招募雇佣军的权利。同年，弗朗索瓦一世还同教皇达成对法国十分有利的《波伦亚教务专约》。
于是，弗朗索瓦一世奏凯归国。这次胜利不仅使他成了法国人崇拜的偶像，也使他成了全欧洲的英雄。凡此种种，又使弗朗索瓦一世更为踌躇满志，好大喜功。不久，他就做起了皇帝梦，很快参与了问鼎神圣罗马帝国皇帝的角逐。神圣罗马帝国皇帝的皇冠是要用钱财去向选侯们买的。由于哈布斯堡家族西班牙国王查理一世在欧洲最富有的银行家全力支持下，能够用更多的钱去贿买众选侯，结果在1519年竞选皇帝的角逐中击败弗朗索瓦一世，获得了皇帝头衔，称查理五世。由此，查理五世成了一个庞大帝国的主宰。更让弗朗索瓦一世心有不甘的是，法兰西领土不仅被查理五世的属地团团包围，而且这位新皇帝还以勃艮第国家继承人的身份，一再要求将勃艮第领地并入自己的帝国。从此，弗朗索瓦一世和查理五世之间展开了一场旷日持久的斗争。在这一过程中，意大利战争已在很大程度上演变成为法国国王与神圣罗马帝国皇帝的争霸战争。
为了能在这场争霸战中稳操胜券，两位君王都力求与英王亨利八世结盟。1520年，弗朗索瓦一世在加莱附近设豪华的“金锦营”，隆重接待亨利八世，希望获得后者的援手。然而，或许是查理五世出的价码更高，英国人最终还是站在了神圣罗马帝国皇帝一边。不久，战争在多条战线同时展开。1521年，法国丢失图尔内和米兰公国。从1523年起，由于英军侵入了法国西北部的阿图瓦，加上国内波旁公爵的背叛，导致战局对法国极为不利。1525年2月，法军在帕维亚战役中惨败，弗朗索瓦一世本人竟成了查理五世的俘虏。1526年，弗朗索瓦一世为换取自由，被迫在查理五世拟订的《马德里和约》上签字。这一条约明确规定，法国国王放弃勃艮第公爵领地以及在意大利的世袭产业。
弗朗索瓦一世在重返法国后，很快就毁约再战。为孤立查理五世，1526年，弗朗索瓦一世同威尼斯、佛罗伦萨、米兰和教皇克莱芒七世组成科涅克同盟。1532年，他又在德意志宗教纠纷中大力支持反对查理五世的德意志新教诸侯。他甚至还不惜求助于异教徒土耳其人，在1536年和苏莱曼一世缔结“特惠条约”。从弗朗索瓦一世获释到他本人在1547年去世，战争时断时续，双方互有胜负。
在弗朗索瓦一世和查理五世相继去世后，战争仍在他俩的继承人法王亨利二世和西班牙国王菲利普二世之间继续进行。与他们的父辈一样，交战双方谁也不占有明显的优势。1559年，亨利二世与菲利普二世在卡托—康布雷齐签订和约。根据这一和约，法国收复加莱以及继续持有梅斯、图尔和凡尔登3个主教管辖区，但放弃对意大利领土的要求。至此，旷日持久的意大利战争终告结束。
意大利战争是法国争霸的第一次尝试。战争的需要有利于君主加强对御前会议和巴黎高等法院的控制。自弗朗索瓦一世开始，国王的诏书以“此乃朕意”结尾，这表明，国王已凌驾于咨询、司法机构之上，国王的命令已成为必须遵守的法律。在战争期间，法国还形成了欧洲各国中最庞大和有效的行政机构，地方贵族的势力进一步被钳制、削弱，君主制度下的中央集权得到强化。此外，尽管法国在意大利境内一无所获，但却通过获得3个主教区保障了东北边境的安全。而且，加莱的收复也有非同一般的意义。最后，法国在战争中表现出来的实力已充分证明，它已成为欧洲大陆一个名副其实的强国。
不过，意大利战争又是一把双刃剑，它对法国王权的影响并非全是正面的。如战争耗资巨大，加重了人民负担，激化了社会矛盾。而战争过程中的几度惨败，尤其是国王被俘和某些大贵族的反叛，更使法国王权蒙羞，绝对君主制受到损害。