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HBV感染过程中会产生成熟病毒粒子以及非成熟病毒粒子。Dane颗粒是成熟的感染性HBV粒子，是一种有囊膜的直径约42nm的球形颗粒，其外层为锚定有表面抗原的脂质囊膜，内层核衣壳是120个核衣壳蛋白二聚体（即240个核衣壳蛋白）形成的正二十面体结构（T=4），核衣壳内包裹一个拷贝的病毒基因组和聚合酶蛋白（P蛋白）。非成熟的病毒粒子（亚病毒颗粒）有两种形态：一种是由表面抗原蛋白（HbsAg）形成的直径约20nm的球形或管状亚病毒颗粒，这种亚病毒颗粒仅含HBV表面抗原，通常在感染者血清中的含量远超过成熟病毒粒子；另一种不含基因组成分的非成熟病毒粒子，与Dane颗粒相比，这种“空”病毒颗粒具备内层核衣壳以及外层囊膜但不含基因组成分，在HBV感染者血清中的含量也远超Dane颗粒。此外，血清中也存在一种HBV RNA样颗粒，这种非成熟病毒颗粒含量较低（通常为Dane颗粒含量的1/1000~1/100），但被认为可以作为cccDNA的替代指标用来反映肝内cccDNA的水平和活性。
HBV基因组是不完全双链松弛环状DNA。DNA双链不等长，其中长链为负链，约3200个核苷酸（完整基因组的长度），5′端与病毒DNA聚合酶蛋白共价相连，但3′端与5′端无共价连接；短链为正链，长度可变（为长链的50%～100%），5′端有一段18nt的寡聚核苷酸（RNA寡聚体）。短链和长链的5′端通过250~300对碱基互补维持基因组的环状结构，这一结构称为黏性末端。黏性末端两侧各有一个顺向重复序列（5′-TTCACCTCTGC-3′），分别称为DR1和DR2。这是嗜肝病毒DNA的一种典型结构，被认为是病毒DNA复制和形成环状结构的关键片段。HBV基因组结构高度压缩，在开放阅读框之间、调节序列和开放阅读框之间均存在重叠：3.2kb的基因组中含有4个开放阅读框（S区、C区、P区和X区）、4个启动子和2个增强子结构。病毒复制过程中产生4种转录产物（3.5kb、2.4kb、2.1kb、0.7kb RNA）和7种蛋白（3种表面蛋白、核心蛋白、E抗原、DNA聚合酶蛋白和X蛋白）。
HBV的生活周期从病毒粒子与宿主细胞受体结合开始，经内吞作用进入细胞质，脱去外膜后的核衣壳经过转运到达细胞核，释放核衣壳内的松弛环状DNA（rcDNA），rcDNA在细胞核形成共价闭合环状DNA（cccDNA），cccDNA与组蛋白等结合形成微染色体形式。随后利用细胞内的RNA聚合酶Ⅱ，以cccDNA为模板开始转录，产生4种病毒RNA，其中前基因组pgRNA翻译产生DNA聚合酶蛋白和核心蛋白，2.4kb RNA、2.1kb RNA分别翻译产生3种表面蛋白，0.7kb RNA翻译产生X蛋白。P蛋白与pgRNA结合形成RNP复合物，引导pgRNA包装进入核衣壳；在新合成的核衣壳中，P蛋白以pgRNA为模板，启动负链DNA的逆转录合成，伴随着pgRNA的降解，最后以负链DNA为模板，合成HBV的正链，形成含rcDNA的成熟核衣壳。成熟核衣壳与病毒表面蛋白相互作用完成病毒组装，进入内质网经高尔基体向细胞表面移动，向细胞外释放，完成生活周期。
1.HBV进入细胞的过程
HBV是通过受体介导的内吞作用进入细胞的，病毒的吸附和受体识别是进入细胞的首要步骤，在此过程中发挥作用的是HBV的表面蛋白。HBV编码3种形式的表面蛋白，分别为大蛋白（LHBs）、中蛋白（MHBs）和主蛋白（SHBs）。其中SHBs最小，由S区编码，与之相比，MHBs在N端含有preS2区域，而LHBs的N端含preS1和preS2区域。研究认为LHBs的preS1区域是表面蛋白与受体结合的关键序列，针对前S1序列的21~47位的抗体可以阻断HBV的进入过程，并且这个过程可被该多肽序列自身竞争性抑制。此外，SHBs位于第二、第三跨膜域之间的抗原决定区（antigenic loop，AGL）以及preS1氨基端的豆蔻酰修饰也是HBV进入细胞过程的关键因素。
细胞表面的硫酸乙酰肝素蛋白多糖（heparan sulfate proteoglycans，HSPGs）是一种对HBV具有低亲和力的受体，可以与表面蛋白的AGL区域结合从而介导病毒的吸附过程，HSPG与表面蛋白的结合可能引起表面蛋白的构象变化进而促进表面蛋白与特异性受体的结合。2012年发表的文章首次发现并证实钠离子-牛磺胆酸共转运多肽（sodium taurocholate co-transporting polypeptide，NTCP）是一种与HBV特异性结合并具有高亲和力的受体，LHBs的preS1区域与NTCP结合介导病毒的进入过程。近期的研究发现，在HBV与NTCP结合后的进入过程中，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）发挥了重要作用：EGFR敲除的细胞中HBV可以吸附在细胞表面，但内化过程受到削弱；preS1-NTCP复合物的内化过程与EGFR的受体内吞过程同步；一旦解离NTCP和EGFR的相互作用，NTCP不再支持病毒的进入过程。
受体介导的内吞作用可分为网格蛋白依赖型和非网格蛋白依赖型，HBV内吞的具体分子机制仍有待深入研究。网格蛋白和小窝蛋白均被提出参与HBV的内吞过程，但小窝蛋白在其中的作用在不同的细胞体系中存在一定争议。鉴于在EGFR的内化主要是网格蛋白依赖的内吞途径，这一途径可能是HBV内化的主要途径。HBV进入细胞后释放核衣壳的过程目前也未清晰揭示，与多数病毒不同的是，鸭乙型肝炎病毒释放核衣壳的过程不依赖内体的酸化，但需要内体的膜电势形成。
2.核衣壳的转运和基因组释放
HBV的核衣壳从细胞质到细胞核的转运过程是通过细胞质中长距离运输系统——微管网络而实现的。核衣壳沿着微管的运动是一种耗能的主动运输过程，需要分子马达的驱动，近期研究表明，核衣壳通过核心蛋白的C端结构域与Dynein LL1相互作用，而二者相互作用不影响Dynein LL1 参与组装dynein 动力复合体，说明核衣壳通过与Dynein LL1相互作用沿微管主动运输。核衣壳蛋白的C端结构域还包含一个细胞核定位序列（NLS）。这个NLS与细胞核输入蛋白α相互作用，后者又与细胞核输入蛋白β结合。细胞核输入蛋白β作为细胞转运受体，介导核衣壳与核孔的细胞质纤维相结合，运输核衣壳进入核孔复合物的核篮结构中，在核篮结构中核衣壳解聚，使得包含在核衣壳内的基因组和核心蛋白释放进入核质中。
3.超螺旋双链HBV DNA的形成
病毒基因组rcDNA释放到细胞核后经过一系列修复形成cccDNA，cccDNA与细胞的组蛋白结合以微染色体（mini-chromosome）形式在细胞核稳定存在，作为病毒复制的转录模板。
根据二者结构上的差异，rcDNA向cccDNA的转化过程包括以下步骤：移除负链5′端共价结合的病毒聚合酶蛋白以及正链5′端的RNA寡聚体，补充单链缺口区和连接正、负链的5′端和3′端，这些过程理论上需要几类酶的参与，如DNA修复酶、DNA聚合酶、DNA连接酶以及拓扑异构酶等。移除与rcDNA结合的聚合酶蛋白和RNA寡聚体是cccDNA形成的第一步，目前认为这种去蛋白化的rcDNA（protein free rcDNA），是cccDNA形成的中间体，酪氨酰-DNA磷酸二酯酶2（tyrosyl-DNA phosphodiesterase 2，TDP2）在移除聚合酶蛋白的过程中发挥作用，而结构特异性核酸内切酶FEN1可能参与移除正链5′端的RNA寡聚体。早期实验证实，HBV正链补齐的过程不需要病毒自身的聚合酶参与，近期文献提出，宿主细胞的DNA聚合酶κ（Pol κ）、DNA聚合酶λ（Pol λ）和DNA聚合酶α（Pol α）分别调控了cccDNA从头合成和胞内扩增补充途径中的正链补齐过程。DNA连接酶Lig1和Lig3可能通过催化rcDNA末端的连接而参与cccDNA形成，此外DNA拓扑异构酶（TOP1、TOP2）也参与双链的环化过程。cccDNA形成的详细分子机制仍需进一步揭示，细胞内DNA修复系统非常复杂，一种酶的功能缺失可以被其他酶补充或替代，这一系统对HBV rcDNA向cccDNA转变的调控仍有待深入研究。
4.HBV的转录和翻译调控
cccDNA在细胞核中以结构稳定的微染色体形式存在，转录产生4种RNA产物，RNA转移到细胞质进而翻译产生病毒蛋白，产生足量的HBc蛋白和聚合酶蛋白及基因组RNA后启动病毒的装配。
1）cccDNA的表观遗传调控
表观遗传修饰，如DNA甲基化、组蛋白的修饰等，可以调节cccDNA的转录活性。HBV cccDNA中有3个CpG岛，其甲基化状态调控HBV的复制和基因表达。组蛋白甲基化由组蛋白甲基转移酶完成，主要发生在赖氨酸和精氨酸残基。研究发现，组蛋白甲基转移酶PRMT5、SETDB1等通过介导不同组蛋白的甲基化修饰抑制cccDNA的转录活性。组蛋白乙酰化反应多发生在核心组蛋白N端碱性氨基酸集中区的特定赖氨酸残基，主要由组蛋白乙酰转移酶和组蛋白去乙酰化酶共同调节。研究发现，去乙酰化酶SIRT3与cccDNA结合降低cccDNA结合的H3K9乙酰化水平，抑制转录活性；我们的研究也表明去乙酰化酶HDAC11通过影响cccDNA组蛋白的乙酰化水平而影响转录活性。
2）HBV的启动子和增强子
在HBV基因组中至少有4种启动子和2种增强子。这些调节序列对病毒转录的调控机制及宿主转录因子的参与将在本章第四节 详细描述。
3）细胞转录因子对HBV转录的调控
HBV基因转录受多种肝富集转录因子的调控，也与病毒蛋白产物（如HBx蛋白）的调节作用相关。现已发现一系列对HBV启动子具有调控作用的顺式调控序列和反式调控因子，可以通过调控HBV基因转录，如肝细胞核因子1（hepatocyte nuclear factor1，HNF1）、HNF3、HNF4、类视黄醇X受体α（retinoid X receptor α，RXRα）、过氧化物酶体增殖物激活受体α（peroxisome proliferator-activated receptor α，PPARα）及CCAAT/增强子结合蛋白（CCAAT/enhancer binding protein，C/EBP）等，与HBV基因组的4个启动子结合，从而对HBV的基因转录发挥调控作用。而泛嗜转录因子如AP1、RFX1、NF1和SP1等对HBV启动子活性和HBV转录水平也具有重要的协同调节作用。
5.病毒核衣壳的装配和成熟
1）前基因组RNA的包装
足量的C蛋白和P蛋白被翻译出来后，这些蛋白和pgRNA以及一些宿主因子，包括Hsp90、分子伴侣p23以及一些未知因子等，相互组装在一起。C蛋白足量表达可以进行自装配形成病毒样颗粒，单体的C蛋白主要由α螺旋发夹结构组成，2 个单体分子组装成二聚体结构，形成由 2 个 α 螺旋发夹构成的四螺旋束；完整的病毒核衣壳由120个HBc二聚体组成。核衣壳蛋白的N端结构域引起自组装过程，而C端结构域在介导病毒前基因组RNA包装进入核衣壳过程中具有重要作用。前基因组RNA 5′端的茎环结构ε与P蛋白结合形成RNP复合物，使得pgRNA被选择性地包装入HBV衣壳蛋白，同时启动P蛋白发生反应，即引发过程。
2）核衣壳的成熟过程
包装进核衣壳的pgRNA在病毒聚合酶P蛋白的作用下合成病毒负链DNA，在HBV表达细胞中，逆转录成负链DNA和正链DNA的合成是一个紧密联合的过程。与其他的逆转录病毒相比，HBV的复制因为没有核苷酸引物，因此是从头起始的，通过聚合酶氨基末端结构域上的酪氨酸的羟基基团与第一个核苷酸形成磷酸二酯键。在pgRNA ε信号的突起部分里合成最开始的四个核苷酸后，聚合酶和与其共价连接的核苷酸会一起与模板分离，然后与靠近3′末端的DR1区域的互补序列重新退火，这一过程以往被认为是逆转录起始的信号。在嗜肝病毒基因组内，有很多与负链DNA的三个或四个起始碱基互补的序列，因此还需要另外的过程来正确地转移聚合酶-核苷酸复合物。利用突变分析，发现了一个位于DR1序列3′端上游，被命名为phi的序列元件，该序列可与ε互补，而且在病毒的有效复制中发挥重要作用。据推测，该元件可将DR1 3′端序列带领到与在ε的突出部分合成的三个核苷酸引物相接近的部位。引发过程之后，负链DNA继续合成，并转位到pgRNA DR1的3′末端。通过定位负链DNA的3′末端，研究者推测该链有可能与pgRNA的5′末端同时产生。当聚合酶到达其RNA模板的末端时，负链DNA会产生一个由8~10个核苷酸所组成的末端冗余序列，成为一种特别的“run off”样式。
逆转录过程需要RNase H的参与：它将RNA从RNA-DNA杂交链上切割下来，成为寡聚核糖核苷酸，利用突变失活HBV聚合酶RNase H结构域会阻断正链DNA的合成。然而，HBV聚合酶的RNase H结构域不能切割与负链DNA结合的最后的RNA核苷酸。因此，在前基因组的5′末端会产生由18个碱基所组成的帽化的RNA片段。这一片段从DNA负链的5′末端的DR1解离，转位到DR2区域，作为合成DNA正链的引物，之后DNA正链的合成从DR2的最后一个碱基开始，向着负链DNA的5′末端进行。在这一过程中，正链DNA的合成跨过负链DNA 3′末端和5′末端的不连续性，形成环状DNA基因组。显然，这种特别的引物转位和环化过程是复杂的。除了供体和受体序列之外，另外的三个顺式作用序列3E、M、5E也在这两个过程中发挥重要作用。研究发现，在正链DNA的合成过程中，负链模板的末端是通过3E与M3、5E与M5之间的碱基配对来实现两个模板的转化的。另外，存在于负链DNA 5′端和3′端的一小段末端冗余序列对环状化也是非常重要的。
6.病毒粒子的形成和释放
感染性HBV粒子的分泌、释放过程有多泡晚期内体——多泡小体（multivesicular body，MVB）的参与。细胞内一些需要被降解或分泌到胞外的“货物”经内吞体分选转运复合体（ESCRT）系统分选进入MVB，MVB可以与溶酶体融合或与质膜融合从而导致“货物”的降解或释放。一些含囊膜的病毒可以进入MVB的腔内囊泡（intraluminal vesicle，ILV）中，MVB与质膜融合后被释放到细胞外。对HBV成熟病毒粒子释放的研究发现，破坏ESCRT成分可显著降低成熟病毒粒子的释放，HBV核衣壳可能通过与NEDD4的相互作用而被γ2-adaptin识别形成复合体，进而被ESCRT复合体招募传递进入MVB；需要注意的是，HBV通过MVB的途径必然存在表面蛋白从内质网或内质网-高尔基体中间体（ERGIC）转移到MVB的过程，但其中的具体分子机制仍有待分析。
除感染性病毒粒子外，HBV感染细胞向胞外大量分泌只含表面蛋白的亚病毒颗粒（SVP）。翻译产生的表面蛋白在内质网膜通过二硫键形成二聚体，并聚集形成SVP，SVP向内质网（ER）腔内出芽，通过经典分泌途径由内质网向高尔基体运输。在运输迁移的过程中，表面蛋白的糖链进行一系列的修剪和修饰，成为典型的分泌蛋白，糖链结构对SVP的分泌起着重要作用。
1.病毒变异对生活周期的影响
HBV基因突变可能导致HBV复制水平的改变从而导致乙型肝炎重症化，本章第三节 详细描述了病毒的变异与乙型肝炎重症化的关系，其中一些病毒变异会增加HBV的复制能力从而导致乙型肝炎重症化的发生；不同区域的变异可能影响HBV生活周期的不同环节。
2.乙型肝炎重症化中宿主转录因子的改变
HBV转录、复制过程受到宿主转录因子的调控，宿主细胞中转录因子水平的改变将会影响HBV复制水平。未发表研究显示，HNF4在乙型重型肝炎患者中的表达水平明显高于慢性乙型肝炎（CHB）患者、乙型肝炎相关肝硬化患者（p<0.05），而CHB患者、乙型肝炎相关肝硬化患者这两组之间无显著差异（p>0.05），提示HNF4可能与乙型肝炎重症化相关。另外，用基因芯片对HBV感染患者肝穿刺活检标本进行研究发现，HBV感染可导致HNF4、RXR、PPAR、CEBP等肝富集转录因子基因转录的增加，并可能和肝损伤的发生相关。
3.NTCP的S267F位点单核苷酸多态性对病毒感染的影响
NTCP的S267F位点突变是人群中自然存在的突变，该位点丝氨酸替换为苯丙氨酸后NTCP丧失了作为HBV受体的功能，多个流行病学调查发现，与未发生S267F位点突变的HBV感染者（CC基因型）相比，rs2296651（S267F）位点突变（CT基因型）的HBV感染者中急性HBV感染率较高、HBV慢性化、HBV相关肝硬化或肝癌的比例较低，提示NTCP rs2296651（S267F）位点单核苷酸多态性可能与HBV慢性化、重症化存在相关性。
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