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目前，临床上仍缺乏敏感、特异且切实可行的早期预警乙型肝炎重症化的综合评估体系，以及特异的治疗靶点和干预手段，但近年来对其发病机制、早期临床监测以及防治方法的探索研究均取得了长足的进步。
乙型肝炎病毒（HBV）所致重型肝炎的发病机制十分复杂，目前认为，乙型重型肝炎的发生和发展主要受到病毒和宿主两个方面因素及其相互作用的影响。其中，病毒因素包括病毒基因型、病毒变异、病毒复制等，而宿主因素包括生物遗传特征、免疫损伤机制、细胞凋亡、细胞坏死等。
（一）病毒学机制
1.HBV基因型与乙型肝炎重症化
HBV根据基因序列差异可划分为不同的基因型，其分布也具有明显的地域性差异。而HBV基因型之间结构和功能的差异均会影响 HBV 感染后的疾病类型及临床结局，其中B、C型更易导致乙型重型肝炎。
2.病毒基因突变与乙型肝炎重症化
HBV在复制过程中易发生变异，病毒基因突变后可导致HBV复制能力、致病性以及抗原表位发生改变，从而影响宿主免疫应答，对抗病毒药物产生耐受性等。HBV基因变异可导致HBV的持续感染，同时也增加了发生新的 HBV 基因变异的机会；此外，变异病毒毒力的增强和抗原表位的改变，可以引起过度免疫应答，造成严重的肝细胞损伤。
目前发现与乙型重型肝炎相关的HBV基因突变多发生于前C区（precore region）、C区基本核心启动子区（basic core promoter region，BCP 区）、C区、前S区和逆转录酶（reverse transcriptase，RT）基因区。
前C区的编码蛋白HBeAg可以耗竭辅助细胞，抑制CTL细胞对感染肝细胞的损伤。当前C区发生变异而使HBeAg表达水平降低或表达缺如时，免疫耐受状态被打破而导致重型肝炎的发生。
目前已知HBV前C区最常见的突变是1896位Gy A的点突变，若同时联合1858位突变，则可使HBcAg表达增强，增加其对肝细胞的毒性。另外，G1862位、G1899位的突变也可导致HBeAg加工和分泌发生障碍。
乙型重型肝炎患者BCP区变异多发生在第1或第2个AT丰富区，常见突变有A1762T、G1764A、C1766T、T1753A/C和T1754C/G等，且多见1762T/ G1764A双位点联合变异或多位点联合变异。此外，尚存在 C1768 T、T1770A等位点的突变；在BCP区插入11个碱基产生新的肝细胞核因子1（hepatocyte nuclear factor 1，HNF1）的结合点，也可导致乙型重型肝炎发生。
前C区的突变通过抑制HBeAg的合成和分泌打破其介导的免疫耐受，引起强烈的免疫反应；BCP区的突变能够提高HBV的复制能力，二者相互作用，不仅提高了HBV本身的致病能力，同时也引起了机体过度的免疫应答而导致乙型重型肝炎的发生。
HBV基因C区主要编码HBcAg，HBcAg是CTL攻击的靶抗原，可诱导宿主的体液和细胞免疫应答，导致表达靶抗原的感染肝细胞死亡。C区基因突变可引起HBcAg抗原表位发生改变，阻止CTL的识别，影响CTL对HBV的清除，形成 HBV的免疫逃逸，引起乙型肝炎的重症化。
前S区包含前S1和前S2两个基因区，为HBV基因变异率最高的区段，容易出现缺失突变。前S1区基因 C 端含有前 S1 启动子负调控区，常见氨基酸 183位缺失突变，使大蛋白合成增多而引起机械性肝细胞损伤和严重的免疫反应。前S2 区则更易产生核苷酸替换、缺失变异。
逆转录酶（RT）基因区是HBV P基因区的重要组成部分，RT基因编码HBV DNA聚合酶（DNAP），常见的突变包括M204I/V、L180M、A181V及N236T等。RT基因区是核苷（酸）类似物抗HBV治疗的靶作用区，由于核苷（酸）类似物的长期应用，HBV会产生针对药物靶点如HBV DNA聚合酶和逆转录酶的变异耐药菌株，引起病毒学反弹，诱发过度免疫反应，导致肝细胞大片坏死而引起乙型重型肝炎。其中拉米夫定的耐药最为常见，阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定也可以引起类似的耐药后病毒反弹，导致重型肝炎的发生。核苷（酸）类似物耐药后发生重型肝炎，可能与变异病毒的生物学特性、其与宿主的相互作用、患者肝脏基础病变及免疫应答状态等有关，相关机制仍需进一步研究。
（二）免疫学机制
乙型重型肝炎患者的肝细胞坏死与机体免疫功能，尤其是与免疫细胞及炎症因子的诱导激活紧密相关。
1.免疫细胞
1）细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）
主要组织相容性复合体（MHC）Ⅰ类抗原限制性CD8 + CTL为HBV感染后机体免疫反应中重要的效应细胞之一，其不仅能杀伤HBV感染肝细胞，还能通过分泌IFN-γ来抑制HBV复制。其在清除HBV的同时，还能不同程度地引起非特异性免疫活性细胞在肝内浸润而导致肝细胞受损。这种免疫应答的强弱与肝炎的进展密切相关。CTL诱导的肝细胞免疫病理损伤是一个有序的多级化过程：在CTL介导HBV感染肝细胞程序性死亡后，淋巴细胞及中性粒细胞聚集形成炎性灶，CTL分泌的IFN-γ则激活肝内巨噬细胞并导致迟发性超敏反应而使肝组织受损。CD8 + CTL功能受损后，其对抗原刺激反应性降低、分泌IFN-γ减少、杀伤能力减弱。近年来发现，若共刺激分子程序性死亡受体-1（programmed death receptor-1，PD-1）高表达，则可以抑制CD8 + CTL的功能，凋亡前分子Bim的上调也可以影响 CD8 + T淋巴细胞的功能。另外，分泌IL-17的CD8 + T淋巴细胞（Tc17细胞）在 HBV-ACLF 发病机制中可能发挥促炎和促肝损伤作用。而HBV-ACLF 患者前列腺素 E2（prostaglandin E2，PGE2）水平与CD8 + T淋巴细胞表面 EP2水平的变化也与全身性炎症和疾病严重程度相关。
2）CD4 + T淋巴细胞
在清除 HBV 的过程中，CD4 + T淋巴细胞受到外来抗原刺激后，经过增殖，分化为Th1细胞、Th2细胞、调节性T淋巴细胞（regulatory T cell，Treg细胞）和Th17细胞等多种效应T淋巴细胞。Th1细胞可分泌IL-2、IFN-γ等细胞因子并发挥细胞毒作用。Th2细胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和IL-13，发挥免疫抑制作用。Treg细胞通过分泌TGF-β、IL-10等细胞因子发挥免疫抑制作用，保护宿主免于炎性损害。而Th17细胞主要分泌IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-22 及 IL-23。ACLF 患者肝组织和外周血Th17细胞数量显著增加，且与HBV DNA载量和肝损伤程度呈正相关。Th22细胞主要分泌IL-22 和TNF-α，但不分泌IFN-γ、IL-4 或 IL-17。HBV诱发的机体免疫炎症反应可促进Th22细胞分化，分泌IL-22促进免疫激活，导致炎症反应及肝细胞坏死。患者Th1细胞与Th2细胞的比例，Treg细胞与Th17细胞的平衡以及 Th22 的功能等是乙型肝炎重症化的重要影响因素。
3）NK细胞
NK细胞是一类具有多种免疫学功能的免疫细胞，在机体抗感染中起着重要作用，它既能直接杀伤病毒感染肝细胞，也能产生TNF-α、IFN-γ、GM-CSF等具有直接抗病毒活性的细胞因子。NK细胞还可以通过直接接触或分泌细胞因子的方式影响CTL、pDCs以及单核细胞等免疫细胞的抗病毒作用。NK细胞可抑制CTL的免疫应答，而耗竭小鼠NK细胞能够增加抗原呈递细胞（APC）的呈递能力，从而增强 CTL的功能。HBV可通过PD-L1/PD-1及HLA-E/CD94途径激活单核细胞，从而诱导调节性NK细胞分泌IL-10，抑制T淋巴细胞的活化。在以往研究中，NK细胞在乙型肝炎重症化过程中的作用机制并未被充分阐明。在鼠肝炎病毒3型（mousehepatitis virus strain 3，MHV-3）诱导的暴发性肝炎模型中，NK细胞可被大量募集至肝脏并活化，且对肝细胞的杀伤活性增加，分泌的IFN-γ、TNF-α水平也明显升高。而NK细胞主要是通过 Fas/FasL 和NKG2D/NKG2DL途径杀伤病毒感染肝细胞。在HBV相关慢加急性肝衰竭患者外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）和肝组织中，NK细胞随着疾病的发生而被激活。此外，一种钾离子通道相关基因KCTD9在HBV所致重型肝炎患者PBMC中的表达显著上升，且该分子在患者外周血及肝脏 NK细胞中的表达水平同样明显升高，并与患者肝损伤程度呈正相关，提示KCTD9分子高表达可能参与调控NK细胞的生物学功能，KCTD9也可能是位于NK细胞活化上游的一个调节分子（图1-2、图1-3）。
图1-2 NK细胞杀伤病毒感染肝细胞的途径
NK细胞主要通过Fas/FasL和NKG2D/NKG2DL途径杀伤病毒感染肝细胞，同时肿瘤坏死因子凋亡相关配体及受体（TRAIL、TRAIL-R）也参与了该过程。NK细胞同时分泌大量的IFN-γ、TNF-α并作用于肝细胞，促进肝细胞凋亡。
图1-3 NK细胞在HBV诱导的暴发性肝炎模型中的免疫作用机制
KCTD9，一种钾离子通道相关基因；SHB，Src同源结构域2接头蛋白B；CD94/NKG2A，一种C型凝集素家族的抑制性受体。
HBV通过上调NK细胞KCTD9的表达，将活化信号转导至胞核内，引起NK细胞活化。一方面，NK细胞发挥细胞毒效应，直接作用于肝细胞，引起肝细胞凋亡，另一方面，通过作用于其他免疫细胞（如T淋巴细胞、巨噬细胞、抗原呈递细胞等）促进肝细胞炎症、坏死，造成肝损伤，进而导致乙型重型肝炎（肝衰竭）。
4）巨噬细胞
巨噬细胞在重型肝炎的发生和发展中起着重要作用，巨噬细胞浸润和Kupffer细胞增生是重型肝炎的典型特征。在急性重型肝炎患者及小鼠暴发性肝炎模型中均发现，巨噬细胞分泌的相关细胞因子水平明显升高，表明其在疾病进展中发挥重要作用。近年来发现，巨噬细胞激活后产生的fgl2凝血酶原酶，能促进凝血级联反应，在重型肝炎发病机制中也起着重要作用。此外，活化的巨噬细胞还可通过其他多种途径导致肝细胞损伤。在转基因小鼠暴发性重型肝炎模型中，IFN-γ激活巨噬细胞启动的迟发性超敏反应是肝脏大面积坏死的原因。组织巨噬细胞也可通过氧自由基诱发肝细胞损伤。
5）γδT淋巴细胞
γδT淋巴细胞是最近发现的一群T淋巴细胞亚类，在机体抵抗病原微生物入侵的过程中起到了重要作用，而肝内含有数量较多的γδT淋巴细胞，且病毒性肝炎患者体内γδT淋巴细胞数量会显著增多。有学者认为，γδT淋巴细胞在抗病毒免疫应答过程中发挥着重要作用。最近研究发现，乙型重型肝炎患者γδT淋巴细胞有杀伤或溶解靶细胞的潜能，该细胞高表达CD56、CD107a、Granzyme B等分子，高水平地分泌IFN-γ、TNF-α、IL-17等细胞因子。同时，乙型重型肝炎患者γδT淋巴细胞可能对CD4 + T淋巴细胞有一定的调节作用：使CD27、CD45RO等表达降低，而IFN-γ或TNF-α分泌增加。这些功能的改变均可导致乙型重型肝炎的发生（图1-4）。
图1-4 乙型重型肝炎患者γδT淋巴细胞作用示意图
6）树突状细胞
树突状细胞（DC）为一类专职的抗原呈递细胞，是联系天然免疫系统和特异性免疫系统的桥梁和纽带。DC分为髓样DC（myeloid dendritic cell，mDC）和浆细胞样 DC（plasmacytoid dendritic cell，pDC），其中 mDC可表达Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）（如TLR-3、TLR-4、TLR-7、TLR-8），分泌IL-12并发挥抗原呈递功能，而pDC选择性表达TLR-7和TLR-9，是主要分泌IFN-Ⅰ的细胞。HBV感染者DC数量的减少、表型的缺失以及功能障碍的程度与乙型肝炎重症化密切相关。有研究表明，乙型重型肝炎患者DC上TLR-3信号转导通路受损，其效应产物（IL-6和TNF-α等）表达分泌异常，其中TLR-3/IFN-β的表达分泌水平影响乙型重型肝炎的临床预后，并和疾病严重程度呈负相关。在HBV-ACLF患者中发现，肝内pDC大量聚集并分泌IFN-α，而外周血pDC数量和IFN-α分泌均显著减少，表明ACLF患者外周血pDC被招募至肝脏并激活，增强了抗原呈递作用，促进机体的免疫应答，造成肝细胞大量坏死从而促使疾病进展。
2.免疫分子
1）细胞因子
由肝细胞内病毒复制诱导产生的细胞因子，随着活化的淋巴细胞、单核细胞及巨噬细胞的浸润而不断放大形成了复杂的网络，并参与肝细胞凋亡与坏死的过程，在重型肝炎发病机制中具有重要作用。TNF是其中的关键，其他介质如IL-1、IL-6、IL-8和血栓素等则共同发挥着协同、辅助和增强作用。重型肝炎患者血清中TNF-α水平明显升高，在损害早期，高水平的TNF-α可保护肝细胞免于凋亡，随着病情进展，持续高水平的TNF-α又会诱导肝细胞凋亡或坏死。除诱导凋亡外，TNF-α还可诱导其他细胞因子的产生或释放，通过级联放大效应促进肝内炎症反应的发生，导致“类败血症”的免疫瘫痪。此外，IFN-γ也是重要的免疫调节因子，可刺激TNF-α的产生。ACLF患者血清中IFN-γ和TNF-α的水平都明显提高，同时外周血IFN-γ和CTL聚集增多，说明其在乙型重型肝炎（肝衰竭）的发病中可能发挥一定作用。
2）细胞凋亡相关分子
肝脏是目前已知唯一对由死亡受体介导的凋亡敏感的脏器，Fas、TNF-α及 TRAIL受体介导的凋亡信号途径在肝脏病理生理反应中起重要作用。
Fas与FasL的相互作用是至今研究最为深入，也是介导肝细胞凋亡的主要机制。在暴发性肝衰竭患者残存的肝细胞中，Fas抗原高表达，浸润淋巴细胞及外周血淋巴细胞中也可检测到FasL的表达，且血清可溶性FasL的水平显著增高。乙型重型肝炎患者部分肝细胞同时有Fas和FasL的表达，说明存在肝细胞介导自身肝细胞凋亡的现象。
TNF-α的表面受体包括TNFR1和TNFR2。TNF-α能直接与靶细胞表面TNFR1特异性结合，激发Caspase级联反应并激活NF-κB，启动细胞凋亡程序。在诱导肝细胞凋亡的过程中Fas/FasL和TNF/TNFR1系统既可单独发挥作用，又具有交叉效应。与急性肝炎和健康人群相比，暴发性肝衰竭患者血清中的TNF-α、TNFR1及TNFR2水平明显升高，且TNF-α与TNFR的表达水平同暴发性肝衰竭患者中肝细胞凋亡的数量呈正相关。除诱导凋亡外，TNF-α还可诱导产生其他炎性细胞因子，通过级联放大反应加重肝细胞坏死。
TRAIL是一种新发现的与FasL和TNF同属TNF超家族的凋亡诱导分子。重型肝炎患者血清中可溶性TRAIL显著增多，且与血清LPS浓度以及肝损伤程度呈正相关，说明TRAIL诱导的凋亡途径在重型肝炎中可能也发挥一定的作用。由于重型肝炎患者肝脏严重受损，体内积聚的LPS增多，可能刺激单核-巨噬细胞、树突状细胞等高表达TRAIL，脱落的可溶性 TRAIL也相应增多，使得肝细胞凋亡加剧，从而进一步加重肝损害。
3）Toll 样受体（Toll-like receptor，TLR）
肝脏主要通过各种模式识别受体识别入侵的病原体，这些模式识别受体主要包括TLR、黏肽受体和解旋酶受体。肝脏中TLR能通过门静脉及其下游的肝血窦接触到大量来自全身（特别是肠道）的病原体成分，通过信号转导广泛参与肝脏的病理生理反应过程。肝脏各类细胞膜上表达的TLR-4可能通过启动下游的炎性应答基因表达及细胞因子释放过程，诱导肝脏对LPS的炎性应答。此外，在对乙酰氨基酚诱导的急性肝衰竭（ALF）模型中，TLR-4缺陷及Kupffer细胞耗竭对预防全身炎症反应综合征（SIRS）的发生具有保护作用，进一步提示TLR-4可能在ALF中发挥重要作用。
4）肝细胞核因子 4α（HNF-4α）
HNF-4α是高度保守的核受体超家族配基激活型转录因子的成员之一，其高表达于分化成熟的肝细胞内，是调控肝细胞分化和维护肝细胞生物学功能的重要转录蛋白，也是体内HBV转录与复制的重要调控因子。HNF-4α在慢性乙型肝炎、重型肝炎和肝硬化患者中的表达较正常对照组升高，且在重型肝炎患者中表达最高，提示HNF-4α的高表达与重型肝炎的发生可能存在一定的相关性。同时，HNF-4α与BCP/前C区“TA”变异株的筛选产生有关，可能通过支持相关HBV变异株的高水平复制，参与乙型重型肝炎的发生。抑制HNF-4α的表达，可在一定程度上阻止重型肝炎的发生及发展。
5）高迁移率族蛋白1（HMGB1）
HMGB1是新发现的一种促炎分子，广泛分布于淋巴组织及脑、肝、肺、心、脾、肾等多种器官中，是内毒素致死效应的重要炎症介质。HMGB1在ACLF患者PBMC中水平明显上升，且其表达水平与ACLF患者病情严重程度相关。在急性乙型重型肝炎患者中HMGB1的表达水平也有所上升，且可降低调节性T淋巴细胞的免疫活性。此外，在ConA诱导的小鼠急性肝衰竭模型中发现，与TNF-α相比，HMGB1为相对晚期的促炎性细胞因子，且HMGB1从细胞核向细胞质的转移情况与小鼠肝损害的严重程度相关；应用抗HMGB1抗体后，小鼠死亡率明显下降，肝损伤也有所改善，提示HMGB1在重型肝炎及ACLF的发生及发展中发挥重要作用，并可能成为其治疗的新靶标。
6）程序性死亡受体-1（PD-1）
PD-1也称为 CD279，是一种主要表达于活化T淋巴细胞上的重要免疫抑制受体，其高表达可以抑制病毒特异性CD8 + T淋巴细胞应答。PD-L1和PD-L2是PD-1的配体，是免疫反应中重要的负性调控因子。在HBV活动状态下，PD-1和PD-L1等负性免疫调节因子的高表达是机体维持内环境稳态的需要，可以避免HBV诱导的过度免疫应答所导致的严重肝衰竭。研究表明，PD-1在HBV-ACLF患者外周血CD8 + T淋巴细胞上的表达上调，且与病情严重程度成正比，其表达上调可能促进CD8 + T淋巴细胞的凋亡，但对具有杀伤活性的CD8 + T淋巴细胞抑制作用相对较弱，因此无法阻止疾病进展。
3.免疫凝血
肝脏微循环障碍在重型肝炎的发病中起到重要作用。重型肝炎患者常常存在内毒素血症，而内毒素可激活肝脏Kupffer细胞，进而引起肝窦内皮细胞损伤，促进血液凝固并诱导微循环障碍。研究表明，凋亡细胞表面可表达血小板活化因子-Ⅲ，可诱导吞噬细胞清除凋亡细胞，也可使凝血因子积聚而触发血液凝固程序。
纤维介素蛋白2（fgl2）凝血酶原酶属于纤维蛋白原家族的一员，是由活化巨噬细胞表达的具有凝血酶原酶活力的凝血物质，能催化凝血酶原转化为凝血酶，启动凝血过程。在重型肝炎发病过程中，肝内Kupffer细胞及内皮细胞可被激活，高表达人纤维介素蛋白2（hfgl2），从而激活凝血酶，催化纤维蛋白原转化为纤维蛋白，进而形成血栓，导致局部微循环障碍，最终致肝细胞大面积坏死，提示hfgl2可能是参与重型肝炎肝细胞坏死过程的关键分子之一。通过研究hfgl2基因的调控机制和网络发现，HBV的HBc蛋白和HBx蛋白均具有激活hfgl2的功能，而HBs蛋白则不能激活该基因。HBc蛋白及HBx蛋白分别通过激活JNK途径及ERK途径，激活转录因子c-Ets-2，使之发生核移位，与hfgl2基因启动子上顺式作用元件结合，从而上调hfgl2 基因的表达。乙型重型肝炎患者的P-JNK以及P-ERK的磷酸化水平较正常对照组明显增强，提示乙型重型肝炎患者JNK及ERK信号转导途径被激活。进一步研究发现，抗病毒治疗后耐药变异能使HBV抗原发生改变，从而活化hfgl2的转录调控，变异的HBV蛋白通过激活转录因子Ets发挥这一作用。
（三）遗传学机制
乙型肝炎重症化的遗传学背景复杂，表观遗传学漂移会导致疾病易感性和转归的不同以及明显的个体差异。对一批与HBV感染有关的宿主基因进行精确的定位和初步的功能研究后发现：HLA-DRBA*1320等位基因及HLA-DR13与急性乙型肝炎的自限性过程相关；单倍型簇DQA1*0505-DQB1*0301-DQB1*1102以及TNF-α基因启动子区多态性（主要是-308G/A和-238G/A）均与HBV的持续感染相关；IL-10基因启动子区单核苷酸多态性与慢性乙型肝炎的进展相关。暴发性肝炎患者TNF-α基因启动子区-1031C、-863A以及TNF-βB2对偶基因出现的频率更高；与健康对照组相比，暴发性肝炎患者IL-10基因启动子区下调IL-10表达的单倍型基因出现频率更高，上调IL-10表达的单倍型基因出现频率更低。全基因组关联研究发现，HLA-DR区域的rs3129859位点是HBV-ACLF显著的关联位点及独立危险因素，HLA-DRB1*12：02等位是最显著的HBV-ACLF易感风险等位。风险等位rs3129859*C和HLA-DRB1*12：02与HBV-ACLF临床进程相关，可作为判断 HBV-ACLF临床预后的分子标记。基于乙型肝炎重症化的全基因组关联研究和单卵孪生子的全基因组甲基化差异谱研究，围绕Th1/Th2细胞和性激素通路筛选出若干分子遗传标记，可能为乙型肝炎重症化的防治和遗传学干预策略提供新的思路。
乙型重型肝炎肝损害程度的早期预测和预后判断对选择适当的治疗方案、提高乙型重型肝炎患者生存率至关重要。而目前尚缺乏可早期预示乙型肝炎重症化发生、发展的敏感、可靠和系统的指标，亦缺乏有效的早期预警评分系统。
一直以来，关于重型肝炎早期预测和预后的研究并不少见，但由于重型肝炎的诱因、病因、病程、临床类型、并发症、临床干预措施等不尽相同，研究结果存在差异。重型肝炎的预后与诸多因素相关，某些常用的临床指标可能具有早期诊断意义，包括血清总胆红素、凝血酶原活动度（PT）、胆碱酯酶及血清前白蛋白与白蛋白等。也有一些研究认为血清甲胎蛋白、血清钠、乳酸盐水平、动脉血氨、磷酸盐等与重型肝炎预后相关。此外，目前较为公认的MELD评分系统能够反映慢性乙型重型肝炎患者病情的严重程度，并能较为准确地预测我国慢性乙型重型肝炎患者的短期临床预后。
有研究者通过一种新建立的酶联免疫方法对急性及慢性肝损害患者尿胰蛋白酶抑制因子（UTI）病理变化及与肝损害程度的关系做了深入研究，发现血UTI水平与PT及肝促凝血酶原激酶试验（HPT）等凝血功能呈显著性正相关，在急性重型肝炎及肝硬化患者中血UTI水平与PT明显低于急性肝炎患者及正常对照组，提示血和尿UTI水平动态变化可反映急性肝损害患者的预后。
也有研究通过基因芯片分析发现3个与乙型肝炎重症化密切相关的基因，即IFN-γ、TRAIL-R2及NGAL基因。IFN-γ与TRAIL-R2的表达量与疾病严重程度呈正相关，可用于监测乙型肝炎患者的病情。NGAL为中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白，在慢性乙型肝炎重度组患者血清中达到最高峰，而在乙型重型肝炎患者血清中又有所降低，因此可用于预警乙型肝炎患者重症化。
尽管上述指标对乙型重型肝炎的早期诊断具有重要提示作用，但是大多数研究缺乏大样本的动态观察，因此尚不能反映病程的变化，且单因素指标无法做出准确诊断，故尚不能作为预警指标以满足临床需要。
乙型肝炎重症化的治疗至今仍是我国卫生事业的重大课题。目前，治疗乙型重型肝炎最有效的方法是原位肝移植，该治疗方法可显著提高乙型重型肝炎患者的近期生存率，但对远期生存率的影响目前尚不清楚。但目前在我国，肝移植还不能成为治疗重型肝炎的常规方法，因此，发现乙型肝炎重症化抗病毒基因治疗及宿主免疫介导基因治疗的关键靶点，建立基因治疗细胞模型、动物模型及临床前期研究系统，探讨能有效构建新的功能肝组织的骨髓干细胞组分等具有十分重要的意义。
（一）抗病毒药物
近年来，对乙型重型肝炎的抗病毒治疗逐渐得到了国内外专家的肯定，相关临床研究报道提供了重要理论依据。以往对拉米夫定的研究较多。拉米夫定单药治疗并不能阻止肝衰竭的进展，但可改善长期预后。也有研究表明拉米夫定抗病毒治疗对乙型肝炎导致的ACLF患者有效，且早期用拉米夫定者的疗效优于晚期治疗者。对替比夫定和拉米夫定的比较研究显示，这两种抗病毒药物对ACLF患者是有效和安全的，并且可以提高患者的生存率。一项回顾性研究总结了感染HBV的ACLF患者采用恩替卡韦的抗病毒治疗效果：抗病毒治疗联合标准内科治疗与单独标准内科治疗对比显示，恩替卡韦可延缓HBV相关ACLF的进展并提高患者近期生存率。而最近的研究发现，在基因B、C型的HBV相关ACLF患者中应用替诺福韦相较于恩替卡韦能在用药2周后更显著地抑制病毒及改善肝功能，在用药3个月时HBeAg阴转率及患者生存率更高。最新一项关于丙酚替诺福韦与替诺福韦、恩替卡韦三种一线抗病毒药物的研究表明，丙酚替诺福韦用于治疗HBV相关ACLF患者是安全、有效的，应用这三种药物患者的生存率、生化反应趋于相似，但丙酚替诺福韦体现出潜在的肾功能保护作用。
（二）免疫调节与肝细胞损伤修复
重型肝炎的治疗关键是抑制肝细胞的大量坏死和持续凋亡，并促进肝细胞再生。大量动物研究发现，通过多种途径抑制肝细胞内促凋亡基因的表达或蛋白质的合成，促进肝细胞抗凋亡基因的表达和蛋白质的合成，可抑制肝细胞凋亡，降低急性肝衰竭小鼠的死亡率。
近期研究发现，pmfgl2-shRNA联合pmTNFR1-shRNA干扰质粒可明显抑制mfgl2、mTNFR1在体内的表达，显著改善暴发性肝炎小鼠血清学指标和肝组织病理形态，减少肝脏纤维素沉积和肝细胞的凋亡，提高暴发性肝炎小鼠生存率至33.3%。也有学者通过构建含白蛋白启动子的肝特异性针对HNF-4α的shRNA表达质粒，抑制肝内HNF-4α表达，可明显改善LPS/D-GalN诱导的重型肝炎模型小鼠的肝功能，减轻肝组织的损伤程度并降低重型肝炎模型小鼠的死亡率。在MHV-3诱导的BALB／cJ小鼠暴发性肝炎模型中，用抗ASGM-1抗体在感染24h耗竭自然杀伤细胞（NK细胞）后，小鼠的生存率由0提高到22％。另外，研究者通过门静脉回输大鼠内皮祖细胞研究其对肝损伤的修复作用，发现内皮祖细胞在肝内可分化为内皮细胞，改善大鼠肝功能，使得白蛋白恢复，肝损伤减轻，肝细胞增生明显，提示内皮祖细胞可以减轻肝损伤。还有研究者对骨髓来源的不同干细胞进行比较，通过门静脉回输大鼠间充质干细胞和骨髓单个核细胞，发现肝功能均有不同程度的改善，而且以间充质干细胞回输组的恢复更好。
目前，大多数的研究仍停留在动物实验阶段，相关应用在乙型重型肝炎患者中的有效性和安全性仍有待证实。
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