乙型肝炎重症化基础与临床（第2版）最新章节_宁琴著

第二节
乙型肝炎重症化自然史

宁琴李维娜

乙型重型肝炎发生、发展的自然病程是复杂多变的，受多种因素影响。尽管目前乙型重型肝炎的发病机制尚未完全阐明，但大量研究表明：乙型重型肝炎发生、发展的“启动或制控点”受病毒（如病毒基因型、病毒变异、病毒复制等）和宿主（如生物遗传特征、免疫损伤机制、细胞凋亡等）两个方面因素及其相互作用的影响。在有（或无）特定诱因的诱发下，以及病毒和宿主两个方面因素的相互作用下，患者体内启动了强烈的免疫反应，导致肝细胞短期内进行性大量坏死，肝细胞功能严重受损，引发临床上以凝血功能障碍、黄疸、肝性脑病和腹水等为主要表现的临床症候群。如诱发因素和机体过强免疫反应未得到及时控制，患者肝功能将发生进一步损伤，并引发多器官功能障碍，形成恶性循环，最终因多脏器功能衰竭和严重并发症而死亡。乙型重型肝炎发病凶猛，病死率高，其发病机制仍不甚明了，缺乏敏感的早期预警指标，治疗上无特异性的治疗靶点，因此，了解乙型肝炎重症化的自然史不仅有利于早期诊断和预警乙型重型肝炎，也有利于早期预防和干预，并可提高患者的救治生存率。

一、宿主因素

（一）性别

目前对于性别与乙型肝炎重症化的关系报道不一，部分学者认为其二者之间无明显相关性，但也有研究显示性别与乙型肝炎重症化有一定的相关性，乙型肝炎相关的肝衰竭患者中，男性要明显多于女性，男性比女性更容易被乙型肝炎病毒（HBV）感染并出现乙型肝炎重症化。有研究回顾性分析了45例慢性重型乙型肝炎晚期患者近期死亡因素发现，性别在近期生存组与死亡组的差异有统计学意义。Liu等对中国西南地区1066例HBV相关的肝衰竭患者回顾性研究发现，1066例肝衰竭患者中男性患者有901例（占84.52%），女性患者有165例（占15.48%），男性明显多于女性。国外也有文献报道，男性比女性更容易感染HBV，在这些HBV感染患者中男性更容易发展为乙型肝炎肝硬化、肝细胞癌，且有较高的死亡率。男性出现这些临床结果的概率比女性要高1.5~7.6倍，即使排除其他因素如年龄、疾病的严重程度、基础疾病等的影响，大部分研究报道男性比女性重症化率也要高2~3倍。

（二）年龄

乙型肝炎的预后与年龄有明显相关性，国内外的研究均显示，年龄在40岁以上的乙型肝炎患者，年龄越大，预后越差。年龄大于60岁的乙型肝炎患者，随着年龄增加，死亡率也逐渐升高。然而，对于40岁以下患者生存率报道不一致，按帝国理工学院有关紧急肝移植的标准，年龄小于10岁亦列为预后不良因素。小儿感染HBV后，大多表现为无黄疸型肝炎、亚临床型肝炎和慢性乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）携带者，且因各脏器功能发育不完全，其HBV较成人的更不易从体内清除，但发生慢性活动性肝炎和肝硬化者少见。老年人免疫力低下，一旦发生慢性重型肝炎，则临床进展快、肝功能受损重、并发症多、院内感染率高、预后极差。

（三）诱发因素

在慢性乙型肝炎漫长的病程中，患者病情可因许多因素而加重。目前研究认为，HBV再激活和肝炎病毒重叠感染是急性损伤诱发慢加急性肝衰竭（ACLF）的主要原因。目前的一些研究提示，HBV再激活是最为常见的重型肝炎诱发因素，占40%~60%，这种再激活有些是自发性的，有些则是由于抗HBV治疗不恰当、机体对抗病毒药物出现耐受性或是接受化疗药物、免疫抑制剂治疗后诱发。合并其他感染而导致病情加重的现象亦较常见，包括其他嗜肝病毒（甲型肝炎病毒（HAV）、丙型肝炎病毒（HCV）、戊型肝炎病毒（HEV）、丁型肝炎病毒（HDV）、巨细胞病毒（CMV）、EB病毒（EBV））及人类免疫缺陷病毒（HIV）的感染，细菌及真菌的感染等。HBV/HEV重叠感染比较多见，是导致慢性乙型肝炎重症化的一个重要诱因。目前认为其诱导机制涉及细胞免疫功能缺陷、HBV与HEV之间的复制干扰、细胞因子的广泛参与、HBV基因变异等。HBV/HAV重叠感染患者发生乙型肝炎重症化可能是通过HAV直接破坏肝细胞，使肝脏再一次遭受累加性损伤，造成肝细胞广泛受损，肝功能迅速恶化。HBV/HCV重叠感染诱导乙型肝炎重症化机制可能与两种病毒均可诱导机体免疫反应，形成叠加效应有关。HBV/HDV重叠感染诱导乙型肝炎重症化较少见，其机制可能为两种病毒感染存在累加、协同作用，导致机体免疫功能改变而加重了肝脏损伤。HBV/HEV感染在亚洲非常常见，HEV破坏肝细胞，加重肝功能恶化，使病情重症化。根据亚太肝脏研究学会慢加急性肝衰竭研究联盟数据，HAV和HEV感染约占慢加急性肝衰竭病因的12.6%。HBV合并CMV感染时，既抑制了宿主免疫反应，有利于HBV的复制，又影响了细胞因子网络调节功能，而使得机体更难清除HBV，诱发乙型肝炎重症化。HBV合并HIV感染时，HIV感染可使HBV感染转为慢性，而HBV可使HIV难以被根除，并可加速艾滋病的恶化。值得注意的是，HBV合并HIV感染者的临床结局不是死于肝衰竭，而是死于艾滋病，特别是机会性感染。

肝脏为药物代谢的主要场所，绝大多数药物在肝内经过生物转化作用而被清除。肝脏的病理生理改变能影响药物的代谢、疗效和毒副作用，同时肝脏也容易受到药物的损害。目前报道可引起肝损害的药物主要有抗菌药物（如氨苄青霉素、异烟肼等）、抗肿瘤药（如苯丙氨酸氮芥、甲氨蝶呤等）、抗寄生虫药（如氯喹等）、解热镇痛消炎药物（如阿司匹林等）、神经-精神系统药物及麻醉药、抗风湿及痛风药、激素类药物、中草药等，其中最为常见的肝脏毒性药物为抗结核药和中草药。药物诱发肝损害的机制主要为中毒性肝损害和变态反应性肝损害两类。

在HBV感染的基础上，饮酒可加速肝病的发生和发展，可促进肝细胞损害甚至坏死，可作为独立因素诱发重型肝炎。其损伤机制可能与酒精及其代谢产物对肝脏的毒性作用、氧化应激与脂质过氧化作用、酒精对线粒体的毒性、细胞因子和炎症介质的作用有关。而氧缺乏、长期大量饮酒可引起消化吸收障碍而继发营养失调等。

慢性乙型肝炎患者由于机体免疫功能下降，抗感染能力下降，不能消灭来自门静脉和体循环中的细菌。而乙型肝炎患者由于门体分流、肠道菌群移位，也极易合并各种细菌及真菌感染。根据CANONIC研究数据，细菌感染被认为是诱发乙型慢加急性肝衰竭的重要因素，有20%~30%患者因细菌感染而致乙型肝炎重症化。其中自发性腹膜炎最为常见，其次是肺炎和菌血症。一旦感染难以控制，肝病可加重，甚至诱发重型肝炎，但目前数据不足以证明感染本身会导致黄疸及肝衰竭。上消化道出血、经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）、外科手术等均可能诱发重型肝炎。

此外，随着近代工业的发展，人类处于各种有害或有毒物质的包围之中。这些有害物质包括以下类型：工、农业生产过程中使用和产生的各种化学物质和放射性物质；食品中的各种添加剂（包括人工色素）和防腐剂；残留的农药和杀虫剂等。由于肝脏是人体内主要的生物转化场所，这些有害物质进入人体后绝大部分要经过肝脏处理、代谢，可对肝脏造成损害。而对患有慢性肝病的患者而言，肝脏发生了不同程度的病理生理改变，对这些有害或有毒物质的处理能力下降，耐受性更差，更易受到这些有害或有毒物质的作用而使病情恶化。

人体微生态的变化被发现与肝病的发生和发展密切相关。其中肠道微生态与肝脏不论是在解剖结构上，还是在功能上都有着密切的联系。无菌和悉生动物研究发现，肠道细菌、内毒素对肝脏Kupffer细胞数量的增加及功能的完善起重要作用。正常情况下，肝脏可清除来自肠道的各种毒素，包括内毒素、氨、吲哚、酚类、短链脂肪酸、假性神经递质前体等，还能清除肠源性细菌、真菌等。一旦肝脏功能受到严重损害，肠道微生态可发生显著变化，肠道屏障功能受损，肠道细菌及其各种代谢产物大量移位进入肠外器官，过度激活机体免疫系统，引起异常免疫反应，导致肝细胞凋亡、坏死。这大大加快了慢性乙型肝炎重症化、肝硬化并发上消化道出血、肝肾综合征以及感染的进程。反之，内毒素血症、胃肠功能不全等又可通过肠道微生态的变化加重对肝脏的损害，形成恶性循环。

（四）基础疾病

（1）肥胖：近年研究表明，肥胖及相关性脂肪肝与肝纤维化、肝衰竭、肝细胞癌的发生率及病死率密切相关。慢性乙型肝炎合并肥胖患者可增加肝纤维化、肝衰竭、肝细胞癌的发生率和病死率。

（2）脂肪肝：慢性乙型肝炎患者肝脏利用脂肪的功能低下，如过分强调高糖、高热量饮食和限制体力活动，可发生脂肪肝。目前HBV感染与肝脂肪变性之间的关系并不明确。迄今关于脂肪肝和HBV感染两者内在联系的临床研究较少，肝脂肪变性是否加重慢性乙型肝炎的疾病发展和结局，不同临床研究数据目前尚未形成一致性结论。多数报道显示肝脂肪变性与血清HBsAg和血清HBV DNA等指标呈负相关。

尽管肝脂肪变性与慢性乙型肝炎患者肝组织学损害的相关性仍存在争议，但是，长期单纯非酒精性脂肪肝，可以增加肝脏和全身肿瘤发生的风险。而且，由非酒精性脂肪肝进展而来的非酒精性脂肪性肝炎（NASH），已证实可以增加慢性乙型肝炎不良结局。加拿大多伦多大学健康网络、多伦多肝病中心Choi等完成了一项研究，该研究纳入近13年来在北美与欧洲2家三级医疗中心就诊的慢性乙型肝炎患者，该研究发现慢性乙型肝炎合并NASH的患者发生肝纤维化的风险增高，且进展至肝脏相关转归或死亡的时间更短，临床转归预后较差。另外，肝脂肪变性对慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗效果的影响如何，目前报道结果不一。因此，关于NASH对慢性乙型肝炎疾病发展结局和抗病毒治疗效果的影响，尚需大样本、长时间的深入分析和观察。

（3）糖尿病：糖尿病是一组由胰岛素分泌缺陷和（或）其生物学作用障碍引起的以高血糖为特征的代谢性疾病。肝脏是糖代谢的重要器官，同时也是重要的内分泌器官，糖尿病与慢性肝病之间存在着紧密的联系。肝病患者时常合并2型糖尿病或肝源性糖尿病。糖尿病尤其是未控制的糖尿病，与乙型肝炎重症化紧密相关。对于慢性乙型肝炎合并糖尿病的患者，密切监测血糖水平和积极进行抗病毒治疗有利于减少肝硬化、肝癌、肝衰竭等严重并发症，降低死亡率。

（4）甲状腺功能亢进：目前对于甲状腺功能亢进与慢性乙型肝炎相关性的报道较少，甲状腺功能亢进与HBV感染无明显相关性，甲状腺功能亢进与HBV都可单独导致肝损害，慢性乙型肝炎合并甲状腺功能亢进更易加重肝损害。

（5）肾脏疾病：肾脏疾病可否致慢性乙型肝炎患者肝损害目前看法不一，一般情况下，肾脏疾病患者不伴有肝损害，但某些严重的肾脏疾病可能导致慢性乙型肝炎患者的肝损害加重，使乙型肝炎重症化。

（6）结核病：近年来，结核病的发病率有明显增加趋势，HBV携带者合并结核病的不断增多，给抗结核治疗带来很大困难。活动性肝病患者服用抗结核药可能引起病变加重，国内相继报道服用抗结核药患者的肝损害发生率为15％~59％。有关研究证实，HBV感染者若进行抗结核治疗更易出现肝损害，HBV DNA阳性是引起此类患者肝功能异常的主要原因之一。

（7）结缔组织病：一般来说，结缔组织病中肝损害并不十分重要，但肝功能不良却较常见，因此它可能加重原有HBV感染者的肝损害程度。

（8）血吸虫病：血吸虫病与慢性乙型肝炎似乎无明显内在联系，但存在外在协同作用，可共同导致肝损害，加重疾病进展。

此外，妊娠、手术及一些不常见的疾病，如成人Still病、炎症性肠病、Reye综合征、肝豆状核变性（Wilson病）、缺血性心脏病、血色病、输血和溶血、营养不良等，都可以导致肝损害，使乙型肝炎患者病情加重。

二、病毒因素

目前认为，乙型重型肝炎发生、发展的“启动或制控点”受病毒（如病毒变异、病毒蛋白、病毒基因型等）和宿主（如细胞免疫、细胞因子、细胞凋亡等）两个方面因素的影响，其中，HBV复制是乙型重型肝炎发生和发展的必需条件和主要原因。有研究结果表明，在乙型重型肝炎发病早期常常存在较活跃的HBV复制，提示病毒因素在乙型肝炎重症化的发生过程中占据重要地位。宿主转录因子的改变、HBV基因变异等都有可能引起HBV转录、复制水平的改变而导致乙型肝炎重症化。

（一）宿主转录因子的改变与乙型肝炎重症化

（1）肝细胞核因子（HNF）：HNF在HBV的肝特异性复制表达过程中起重要作用，是HBV嗜肝性的决定因素之一。HNF4可通过与HBV核心启动子近端的HNF4结合位点结合，增强HBV的转录与复制。HNF4在乙型重型肝炎患者中的表达明显高于健康人、慢性乙型肝炎患者、乙型肝炎相关性肝硬化患者（p<0.05），而慢性乙型肝炎患者乙型肝炎相关性肝硬化患者之间无显著差异（p>0.05），提示HNF4可能与乙型肝炎重症化相关；HNF3抑制HBV前基因组RNA和HBV DNA的合成，进而抑制HBV的转录和复制，是一个负性调节因子，在其他肝细胞核因子（如HNF4）增强HBV复制，可能导致慢性乙型肝炎重症化的同时，HNF3抑制HBV的复制，可能在乙型肝炎重症化的发生中起着拮抗HNF4等其他转录因子的作用。此外，HNF1可能增加A1764T、G1766A突变株的转录、复制水平以及增加HBV复制，其在慢性乙型肝炎重症化机制中扮演着重要角色。

（2）乙型肝炎病毒（HBV）编码蛋白：HBV编码病毒蛋白在乙型肝炎重症化过程中发挥着重要作用。HBV X蛋白（HBx蛋白）是一个多功能调节蛋白，对基因转录、信号转导、蛋白质降解、细胞周期和细胞凋亡等均具调节作用，HBx蛋白可能在复制、转录及转录后水平，以及与蛋白酶体复合物等方面综合影响HBV的复制。在肝细胞膜上表达的核心抗原HBcAg是CD8 ⁺ 细胞毒性T淋巴细胞（CTL）攻击的靶抗原，HBeAg、前S1蛋白、前S2蛋白也可能是CTL攻击的靶抗原，而免疫反应为目前公认的HBV导致肝细胞坏死的主要原因。HBcAg及HBx蛋白分别通过激活JNK途径及ERK途径，激活转录因子c-Ets-2，使之移位至细胞核内，并与hfgl2基因启动子上顺式作用元件结合，上调hfgl2基因的表达，从而导致炎性基因的高度表达及炎症反应的暴发。亦有研究发现，HBx蛋白可以激活肝细胞趋化因子γ干扰素诱导蛋白-10（IP-10）及γ干扰素诱导单核细胞因子（MIG）的产生，使中性粒细胞、单核细胞等炎性细胞募集到肝脏；HBx蛋白激活并促进细胞因子IL-6、IL-32在肝细胞的高度表达，促进了炎症反应的发生。

（3）肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）及锌指结构抗病毒蛋白（ZAP）：TRAIL为一类Ⅱ型跨膜蛋白，属于肿瘤坏死因子超家族成员，通过与广泛表达于靶细胞表面的TRAIL受体结合，将凋亡信号传递给Caspase，诱导靶细胞的凋亡，而对正常的细胞不发挥或发挥极微弱的作用。TRAIL能诱导病毒感染、脂肪酸浸润后的肝细胞发生凋亡。在HBV感染导致的肝损害中，TRAIL的表达明显增强，其表达水平与肝损害程度呈显著正相关，提示TRAIL参与了乙型肝炎重症化的发病过程。锌指结构抗病毒蛋白（zinc finger antiviral protein，ZAP）是通过高通量功能基因组筛选的方法从大鼠cDNA文库中筛选到的宿主抗病毒因子，编码一个含有776个氨基酸的蛋白，蛋白的N端含有四个CCCH锌指结构，C端没有任何已知的功能域。目前的研究发现，ZAP明显抑制HBV转录和复制，可能在乙型肝炎重症化机制中起着拮抗其他转录因子增强HBV复制的作用。

（4）遗传异质性：遗传异质性是指某一种遗传疾病或表型可以由不同的等位基因或者基因座突变所引起的现象，分为等位基因异质性和基因座异质性。个体的遗传异质性可使机体针对急性损伤出现不同的宿主反应。近来有研究发现人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）上的rs3129859是慢性乙型肝炎进展为慢加急性肝衰竭的风险因素，表明决定HLA Ⅱ类限制性CD4 ⁺ 细胞反应的HLA-DR抗原是乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭的主要易感性位点。在另一项研究里，José Alcaraz-Quiles等发现IL-1β的rs1143623突变和IL-1Ra的rs4251961突变是保护性核酸多态性基因型，可通过减少炎症反应来对抗慢加急性肝衰竭。

（二）HBV基因变异与乙型肝炎重症化

HBV基因组具有高度变异的特性，该特性可导致HBV转录、复制水平的改变而致乙型肝炎重症化。最早被关注的肝炎重症化相关的HBV变异位点是前C区1896位终止变异和核心启动子区1762/1764双变异。深入研究证明，这两种变异株通过加强HBV前基因组mRNA的包装而致使HBV复制活性增高，同时使HBeAg表达减少或缺如。HBeAg的表达减少则可能进一步改变宿主的免疫应答，从而呈现出不同的HBV感染病程。核心启动子区1766/1768双变异能使核心启动子区产生类似于核因子受体3的结合域，也被认为与乙型肝炎重症化相关。由于靶向针对HBV多聚酶区特异性位点的核苷（酸）类似物（NAs）的应用，近年来对乙型肝炎的治疗取得了巨大的进展，然而病毒耐药株的出现（例如针对拉米夫定的rtM204V/I和（或）rtL180M变异，针对阿德福韦酯的rtA181V/T 和（或）rtN236T突变）仍然是一个棘手的难题，耐药能导致HBV抑制减弱和疾病进展，并可能导致临床症状显著恶化，引起乙型肝炎重症化。

三、临床特征

（一）肝炎活动特点

乙型肝炎重症化是慢性乙型肝炎病情恶化、肝细胞炎症和坏死加重的临床病理表现。谷丙转氨酶（ALT）是急性肝细胞损害时阳性发生率最高且增高幅度最大的酶。ALT活性高低与肝细胞受损程度大体一致，但肝衰竭或重型肝炎肝细胞广泛坏死时此酶活性反而迅速下降，血清总胆红素则显著上升，呈现“胆酶分离”现象。ALT明显增高，超过正常上限值（upper limit of normal，ULN）的5倍，是乙型肝炎预后不良的严重事件。血清总胆红素并不是肝细胞损伤的灵敏指标，但其明显升高（通常≥ULN的10倍）常常是乙型肝炎重症化或肝衰竭的特征性表现，而且是乙型重型肝炎或肝衰竭诊断的必备条件。肝组织活检被认为是肝病明确诊断、病变程度评价和治疗效果评估的“金标准”，具有其他检测不可替代的作用。乙型肝炎重症化的病理组织学特征主要包括以下特征：弥漫性肝细胞气球样变性（ballooning degeneration），灶状坏死（focal necrosis）弥漫性增多，融合性坏死（confluent necrosis），桥接坏死（bridging necrosis），广泛、深入的界面性肝炎（interfacehepatitis），大块或亚大块坏死（massive or submassive necrosis），肝小叶及汇管区内较多中性粒细胞浸润，中等度以上的肝内淤胆等。其中，显著的肝细胞坏死是乙型肝炎重症化的病理基础，表现为广泛的多灶状坏死、融合性坏死、桥接坏死等不同的肝细胞坏死形式，严重者甚至发生亚大块、大块坏死，导致乙型肝炎重症化的极端形式——肝衰竭（重型肝炎）的发生。

（二）临床表现和分期

乙型肝炎重症化时肝细胞（肝实质细胞和Kupffer细胞）受到严重损害，导致其代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能障碍，机体可迅速出现黄疸、肝脏缩小、凝血功能障碍与出血、继发感染、肝肾综合征、肝性脑病等一系列临床综合征。根据临床表现的严重程度，可将其分为早、中、晚三期。

前期患者乏力，并有明显厌食、呕吐和腹胀等消化道症状；ALT和（或）AST大幅升高，黄疸进行性加深（TBil为85.5~171μmol/L）或每日上升不低于17.1μmol/L；患者有出血倾向，PTA为40%~50%（INR<1.5）。

早期患者出现极度乏力、虚弱，消化道症状进行性加重，食欲下降，厌油、厌食、恶心、呕吐、腹胀；此期突出的表现是短期内转氨酶（包括ALT和AST）大幅升高，黄疸进行性加深，以肝细胞性黄疸为主，血清总胆红素迅速上升，血清总胆红素大于正常上限值的10倍，每日上升幅度往往大于17.1μmol/L，并出现胆酶分离现象；此期患者PTA为30%~40%（或1.5≤INR＜1.9）。但未发生明显的肝性脑病、腹水等并发症，亦未出现其他肝外器官功能衰竭。此期如诱发因素和机体免疫反应得以及时控制，患者可出现消化道症状好转，恶心、呕吐消失，食欲增加，腹胀缓解；黄疸也缓慢消退，凝血功能好转，PTA恢复至40 %以上。

如病情无法得到及时控制，病情将会进入中期，此期的原有症状进一步加重，患者表现为食欲极差，甚至可出现顽固性呕吐、呃逆，同时，患者可出现神志不清、扑翼样震颤等Ⅱ度肝性脑病表现，或出现明显腹水、出血倾向（出血点或淤斑），转氨酶快速下降，PTA为20%~30%（或1.9≤INR＜2.6），伴有1项并发症和（或）1个肝外器官功能衰竭。此期患者的救治生存率不足10%。

随着病情进一步进展，患者进入晚期，可出现难治性并发症如肝肾综合征、消化道大出血、严重出血倾向（注射部位淤斑等）、内毒素血症、严重感染、难以纠正的电解质紊乱或Ⅱ度以上肝性脑病或2个以上肝外器官功能衰竭，PTA≤20%（或INR≥2.6）。此期患者死亡率极高，患者多需肝移植治疗才有救治存活希望。乙型肝炎重症化是连续演变的过程，各临床分期的时间长短不一，且临床分期实际上是连贯发展的，依诱因和个体体质不同，与疾病发生机制密切相关，如及时有效治疗，疾病可进入相对稳定的平台期，或者缓解，症状逐渐好转，生命体征逐渐稳定，各项生化指标得以改善。

（三）疾病进展情况

HBV感染的自然病程复杂多变，临床上包括从症状不明显的肝炎到急性黄疸型肝炎，甚至急性重型肝炎。临床上急性乙型肝炎转变为暴发性肝炎极少见，其发生率为1%~3%，主要分为两类。一类是患者无HBV既往感染，多发生在青壮年，常有明显诱因，如劳累过度、嗜酒或合并感染等。病情进展迅速，预后极差，常在3周内死于脑水肿或脑疝等并发症。少数患者经积极治疗病情迅速好转，病愈后肝硬化发生率低。另一类则是患者虽然既往有HBV感染史，但肝脏基础好，无明显病变或肝脏病变轻微，如HBV携带者出现的急性肝衰竭，其起病方式及临床过程与前一种相似。

乙型肝炎重症化主要表现为慢性乙型肝炎患者进展至慢加急性肝衰竭的过程。乙型肝炎重症化的过程及机制十分复杂且目前仍不甚明了，目前认为该疾病的发生、发展是病毒（如病毒基因型、病毒变异、病毒复制等）和宿主（如生物遗传特征、免疫损伤机制、细胞凋亡、细胞坏死等）两个方面因素及其相互作用的结果。例如，在抗病毒治疗时发生的病毒变异及病毒学突破，打破免疫耐受，引起乙型肝炎重症化。当存在某些伴随疾病（如免疫缺陷等）或使用某些药物（如抗结核药、化疗药物）时，机体的免疫功能受到影响也会引起慢性病毒性肝炎的重症化。HBV的转录、复制调控及宿主的遗传背景均有可能参与了疾病的进程。宿主的免疫应答在乙型重型肝炎的发生、发展中起到了至关重要的桥梁作用，全身炎症反应被认为可能是疾病发生进展的主要驱动因素，这归因于固有免疫的过度活化。其具体的机制可能是肝衰竭发生时，外界病原体或体循环中细菌释放的模式识别受体分子可能触发了全身炎症反应，重型肝炎免疫状态是动态变化的，由促炎（全身炎症反应综合征，SIRS）进展为抗炎（代偿性抗炎反应综合征，CARS）状态，均能损伤固有免疫和获得性免疫系统。固有免疫细胞过表达Mertk和SLPI，从而导致免疫麻痹，而一些免疫分子（如PD-1、TIM-3、CTLA-4等）的过表达、MDSCs 和Tregs的表达增加也会导致T淋巴细胞耗竭，直接或间接导致肝细胞凋亡或坏死，最终引起肝衰竭。而不管是SIRS还是CARS，均能驱使多器官功能衰竭进展。然而，仍需要大量的研究来证实并明确慢加急性肝衰竭的具体发病机制（详见各相关章节）。

（四）结局和预后

乙型重型肝炎病情重，发展迅速，并发症多，病死率高，尽管综合治疗的不断进步及人工肝、肝移植等方法的使用改善了部分患者预后，但患者病死率仍超过50％。影响其预后的因素繁多，一般认为，年龄越大，预后越差，40岁以上者重型肝炎发病率高达69.38％，男性乙型重型肝炎患者预后明显差于女性患者。TBil、PTA直接反映肝功能受损情况，是临床上直接评估肝功能的指标，PTA降低和TBil升高提示肝脏生理功能恶化，其影响乙型重型肝炎预后的作用已在诸多文献中得到认可。肝性脑病和肝肾综合征是目前乙型重型肝炎较肯定的预后判断指标。预后良好的乙型重型肝炎患者，甲胎蛋白（AFP）在肝细胞损伤后会反应性地升高，血清AFP高水平提示肝细胞再生旺盛，反之则预后不佳。肝炎病毒重叠感染远较单一病毒感染预后差。此外，未经抗病毒治疗的慢性乙型重型肝炎患者预后明显差于采用抗病毒治疗的患者。

四、治疗对乙型肝炎重症化自然史的影响

（一）抗病毒治疗与乙型肝炎重症化

慢性乙型肝炎患者体内的HBV DNA载量与肝病的严重程度呈正相关。抗病毒治疗目前已成为阻断慢性乙型肝炎重症化的一种行之有效的手段。HBV是乙型重型肝炎（肝衰竭）的始动和发生发展的重要因素，因此抑制HBV DNA复制，降低HBV DNA载量，是阻断患者病情向重症化发展，提高患者生存质量的关键，在乙型肝炎重症化治疗中具有重要意义。在疾病早期，有效的抗病毒治疗能减少患者体内HBV DNA载量，抑制已受感染的肝细胞产生HBV，减少坏死后新生的肝细胞被HBV感染的机会，减轻肝脏炎症，有利于肝功能恢复；而中晚期患者免疫反应经自身调节后已减弱，故HBV DNA载量对病情进展及预后的影响已明显减弱，远小于其他因素，但是抗病毒治疗至少能够降低HBV的复制能力，对预防复发仍有一定意义。

目前疗效确切的抗病毒治疗药物可分为两大类：一类是干扰素，包括普通干扰素和聚乙二醇干扰素，由于干扰素具有免疫促进作用，可以诱发和加重HBV感染肝细胞的免疫病理反应，促进肝细胞凋亡和坏死，因此禁用于乙型重型肝炎（肝衰竭）的治疗；另一类是核苷（酸）类似物，已经应用于我国临床的有拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦。有多项研究表明，慢加急性肝衰竭患者使用核苷（酸）类似物抗病毒治疗后非肝移植生存率明显提高，其中病毒载量快速下降，恩替卡韦作用优于拉米夫定。而从患者长期抗病毒治疗效果来看，恩替卡韦和替诺福韦具有抗病毒能力强、耐药基因屏障高的特点，为目前推荐的一线抗病毒药物。由于替诺福韦可能导致肾损害，有急性肾损害的乙型重型肝炎患者可使用富马酸丙酚替诺福韦。乙型肝炎重症化过程中抗病毒药物的具体使用详见本书第十一章。此外，目前还有一些新兴的旨在清除HBV的治疗方案正在研究中，包括直接抗病毒治疗和免疫治疗。治疗靶点除了过去常关注的乙型肝炎侵入途径、cccDNA形成和维持、核壳组装等外，新近的研究希望能够改进或修复宿主特异性的抗病毒作用，包括TLR 7激动剂、检查点抑制剂（checkpoint inhibitor）、嵌合抗原受体T淋巴细胞免疫治疗等。然而，目前这些治疗方案仍然处于临床试验前期或早期临床试验评估阶段，其有效性和安全性尚不明确。

（二）综合支持治疗对乙型肝炎重症化自然史的影响

除极少数的急性重型肝炎外，绝大多数乙型肝炎重症化或重型肝炎患者处在慢性肝病基础上的急性发作期，也就是说患者多数处于疾病的中晚期，治疗难度大，且很难在短时间内取得疗效。因此，内科综合支持治疗（包括一般支持治疗和药物治疗）在乙型肝炎重症化或重型肝炎的治疗中发挥着非常重要的作用，也是治疗成功的关键。

一般支持治疗：包括绝对卧床休息，减少体力消耗，减轻肝脏负担，为患者提供个性化的护理，帮助患者尽快适应机体的功能障碍，减轻患者所承受的心理压力，增强患者战胜疾病的信心与依从性，提高配合治疗的积极性，给予营养支持、补充肝脏代谢等需要的物质（如氨基酸、维生素、脂肪和蛋白质等）；保持大便通畅，保证每日尿量，以减少机体对氨、尿素等代谢毒物的吸收；注意纠正水、电解质紊乱及酸碱平衡失调，特别要注意纠正低钠、低氯、低镁、低钾血症；加强口腔护理、肺部及肠道管理，预防医院内感染的发生。乙型重型肝炎具有病情急、变化快、并发症多、病死率高等临床特点，所以除积极进行病因治疗与保肝治疗外，还要高度重视对肝外各重要脏器的监护和治疗，为危重患者提供多脏器功能支持，防治严重的并发症。

药物治疗：在乙型重型肝炎治疗过程中，应注意合理用药，避免使用导致肝脏损害的药物。护肝药物有甘草酸铵类、还原型谷胱甘肽、维生素类等非特异性护肝药；联苯双酯、齐墩果酸等降酶药；腺苷蛋氨酸、丹参等退黄药物。胸腺肽或胸腺素、特异性免疫性核糖核酸等免疫调节剂也被广泛用于临床治疗。

此外，大量的资料表明，采用中西医结合的治疗形式较单纯西医治疗的效果好。早期在西医综合治疗基础上，使用大剂量的清热解毒、利湿退黄、通腑攻下药物，并酌情配合活血化瘀及清导和胃之品，使其达到荡涤热毒之邪、减少肠道有毒物质吸收的目的，从而尽快截断病势，扭转病程，减轻和控制肝组织炎症坏死程度，同时促进黄疸消退、肝细胞修复和再生，促进内毒素等代谢产物排出，减轻各种临床症状，提高患者生存率10％~15%。乙型重型肝炎中晚期患者的总体疗效虽不理想，尤其是晚期患者病死率居高不下，但在西医综合治疗基础上，应用中医药能够减轻和控制肝组织炎症坏死程度，减轻各种临床症状，减少并发症的出现以及减轻严重程度，延长患者生存期，提高患者生活质量，降低病死率5％~10％。目前中医药治疗被广泛应用于乙型重型肝炎患者，已成为中国治疗乙型重型肝炎的特色和重要组成部分。

糖皮质激素：糖皮质激素在乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭中的应用尚存在不同意见。有研究表明，在HBV诱发重型肝炎早期使用糖皮质激素能够显著提高患者短期生存率。激素治疗的作用被认为和髓样树突状细胞修复相关。然而，最近另一项研究发现，乙型重型肝炎患者使用地塞米松并不能在生存率上获益。当然，入组患者的不均质性以及不同研究使用的不同糖皮质激素种类、剂量、疗程，这些因素可能能解释研究数据结果之间的矛盾。乙型重型肝炎前期或早期，病情发展迅速且无严重感染、出血等并发症者，可考虑酌情短期使用。

粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）：G-CSF能够诱导骨髓基质细胞（bone marrow stromal cell，BMSC）活化，有研究发现，其可作为慢加急性肝衰竭患者肝移植的替代治疗药物。除了活化BMSC的能力外，G-CSF也能调节树突状细胞和IFN-c分泌CD8 ⁺ T淋巴细胞的平衡。此外，G-CSF还被发现在急性肝衰竭患者中能修复中性粒细胞功能。近期一项Meta分析发现，G-CSF能够降低短期死亡率以及肝性脑病、肝肾综合征、败血症的发生率，且副作用极轻，但是数据有限，纳入病例数较少，仍需进一步扩大样本量研究证实。

（三）人工肝支持治疗对乙型肝炎重症化自然史的影响

重型肝炎患者的肝脏合成、代谢、解毒等诸多基本功能丧失，免疫功能下降；白蛋白、凝血因子等物质严重缺乏；有毒代谢物质大量聚积；水、电解质紊乱，酸碱平衡失调。内科保守治疗难以清除体内大量的有毒代谢物质，无法大量补充白蛋白、凝血因子、调理素等，因而难以有效地促进肝细胞再生，患者最终因肝性脑病、感染、肝肾综合征等并发症而死亡。人工肝支持治疗在乙型重型肝炎患者中的效果确切，其基于肝细胞的强大再生能力，通过一个体外的机械、生物装置，清除患者体内各种有害物质，补充必需物质，改善内环境，暂时替代衰竭肝脏的部分功能，为肝细胞再生及肝功能恢复创造条件。人工肝支持系统分为非生物型、生物型和混合型三种。现今在临床上被广泛应用的是非生物型人工肝支持系统，其在临床上的应用日渐成熟。传统的非生物型人工肝支持治疗方法包括血浆置换（plasma exchange，PE）、选择性血浆置换（fractional PE，FPE）、血浆/血液灌流（plasma perfusion/hemoperfusion，PP/HP）、特异性胆红素吸附、血液滤过（hemofiltration，HF）、血液透析（hemodialysis，HD）等。这些方法在清除乙型重型肝炎患者体内的有毒代谢物质、内毒素，纠正氨基酸代谢异常方面有显著的疗效。肝细胞有强大的再生能力，人工肝支持治疗通过给患者创造一个良好的内环境，阻断病毒、胆红素、毒素（尤其是内毒素）加重肝损害的恶性循环，暂时替代肝脏的部分解毒、合成蛋白和代谢功能，为肝细胞再生争取时间，创造条件，使患者能渡过危险的肝衰竭难关而获得生存。但值得注意的是，人工肝支持系统主要替代肝脏的解毒功能，并不具备肝脏的合成功能、生物转化功能等。

（四）肝移植对乙型肝炎重症化自然史的影响

尽管乙型重型肝炎患者何时进行肝移植仍然难以抉择，但肝移植作为目前有效的治疗手段，为各种终末期肝病患者带来生机。Artru等研究发现晚期肝衰竭患者肝移植后一年生存率仍高达83.6%，围手术期死亡率小于3%，一年生存率高于80%。而长期的随访结果也提示五年生存率超过70%。但肝移植亦有耗资巨大、供肝匮乏、术后并发症多等缺点，这些缺点制约其发展。此外，并非所有终末期肝病患者都适合实施肝移植，目前国际通用的评估患者预后的肝移植选择标准是终末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）评分，而有严重凝血功能障碍合并肝性脑病，且出现循环功能不稳定，严重肺部感染无法用药物控制或合并基础肺部疾病（如慢性阻塞性肺疾病、肺动脉高压），多器官功能衰竭等患者，均不适合实施肝移植。

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