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肝功能衰竭简称肝衰竭（liver failure），是多种因素引起的严重肝脏损害，导致肝脏合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血机制障碍、黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群。
多年来，各国学者对肝衰竭的定义、分类等问题进行了不断探索。关于急性肝衰竭的定义和命名，早年比较混乱：发病急骤者称为“急性肝萎缩”“急性致死性肝炎”或“急性肝坏死”等；发病较缓者称为“亚急性肝萎缩”“亚慢性肝萎缩”“亚急性致死性肝炎”或“亚急性肝坏死”等。1944年，Lucke等最早称其为“致死性流行性肝炎（fatal epidemichepatitis）”，接着将其分为“暴发型（fulminant form）”和“亚急性型（subacute form）”两型，同时又发现与以上两种类型肝炎分别对应的肝组织学变化，即大块肝坏死和亚大块肝坏死。1970年，Trey等提出“暴发性肝衰竭（fulminanthepatic failure，FHF）”这一名称，其定义包含了四个方面内容：①它是一种有潜在可逆性的综合征；②由严重肝损害所致；③在出现首发症状8周内发生肝性脑病；④既往没有肝脏病史。该定义被全世界广泛采用，但亦存在无法涵盖多样化临床情况的局限性，因此不少学者提出了各种改进的分类方法。有学者主张修改FHF的发病时间限定，或另外提出亚暴发性肝衰竭（subfulminant liver failure，SFLF）、迟发性肝衰竭（late-onsethepatic failure，LOHF）、超急性肝衰竭（hyperacute liver failure，HALF）、急性肝衰竭（acute liver failure，ALF）、亚急性肝衰竭（subacute liver failure，SALF）等分型命名，目的主要是便于判断预后和选择肝移植适应证。以上分型都强调肝性脑病是诊断肝衰竭的必备条件，并未考虑凝血酶原时间（prothrombin time，PT）等肝衰竭的早期判断指标。为了统一各种不同意见，1996年在印度新德里召开的国际肝病研究协会专题委员会（International Association for the Study of the Liver Subcommittee，IASLS）对肝衰竭推荐了新的分型和命名。其基本意见是将急性肝病引起的肝衰竭分为“急性肝衰竭（acutehepatic failure，AHF）”和“亚急性肝衰竭（subacutehepatic failure，SAHF）”。将AHF和SAHF作为两个独立体，而不是一个综合征的两个亚型：①AHF为起病4周内出现的肝衰竭，以肝性脑病为主要特征，其中起病10天内发生肝性脑病者称为超急性肝衰竭（hyperacutehepatic failure，HAHF），起病10天至4周发生肝性脑病者称为暴发性肝衰竭（FHF）；②SAHF为起病4~24周出现的肝衰竭，以腹水或肝性脑病为主要特征。这一分型将PT等纳入肝衰竭的诊断标准，肝性脑病不再作为唯一的诊断指标，这样更符合临床实际。但该诊断仍未考虑患者有基础慢性肝病，同时起病4周内发生AHF的情况，实际上它也不完全是以肝性脑病为特征，也有部分患者以重度黄疸、腹水为主要特征。
慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是慢性肝病群体中最常见的危重症疾病形式，是导致慢性肝病患者死亡的主要原因之一。在ACLF概念提出后的二十多年时间里，共提出了十多种定义和诊断标准（图1-1）。1995年日本学者Ohnishi等描述慢加急性肝衰竭是在慢性肝病基础上出现急性损伤的一组症候群。2002年，伦敦大学学院医学院附属医院（Affiliated Hospital of UCL Medical School）的Rajiv Jalan等进一步提出ACLF定义应包含以下三个方面内容：①既往肝功能稳定的慢性肝病患者；②存在诱发因素，如脓毒症、消化道出血、其他嗜肝病毒感染、酒精、肝毒性药物等；③2～4周内出现高黄疸、肝性脑病、肝肾综合征等临床表现。2006年，中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组制订的肝衰竭指南第一次提出ACLF的诊断标准；2009年，亚太肝脏研究学会（Asian Pacific Association for the Study of the Liver，APASL）发布ACLF专家共识，并于2019年再次更新；2012年，重症医学中的器官衰竭概念正式引入ACLF定义；2013年，欧洲肝脏研究学会慢性肝衰竭协作组（EASL-CLIF）通过前瞻性、大规模、多中心的临床研究，提出了ACLF的新定义和诊断标准。目前常用的ACLF的定义或诊断标准主要有以下几种。
图1-1 ACLF 的概念和不同定义中所包含的群体
1.亚太肝脏研究学会（APASL）共识
2009年亚太肝脏研究学会慢加急性肝衰竭专家组对ACLF的定义：已确诊或未经诊断的慢性肝炎患者急性发作，表现为以黄疸和凝血功能障碍为主的肝损伤［总胆红素（TBil）≥5mg/dL和国际标准化比值（INR）≥1.5或凝血酶原活动度（PTA）≤40%］，4周内并发腹水和（或）肝性脑病。2014年修订后对ACLF定义进行了补充，新增“较高28天病死率”作为定义的一部分。2019年再次更新并提出ACLF是一种可逆的综合征。
2.欧洲肝脏研究学会（EASL）标准
2011年EASL慢性肝衰竭协作组（EASL-CLIF）基于肝硬化急性失代偿的患者开展了一项多中心、大规模、前瞻性研究（CANONIC研究），并于2013年提出ACLF新的定义和诊断标准，认为ACLF是一种基于肝硬化急性失代偿出现多器官（肝、脑、肾等）功能衰竭，合并短期高病死率（28天病死率≥15%）的复杂综合征。依据器官衰竭个数、种类及28天病死率情况，该研究纳入人群主要为欧洲酒精性及HCV感染肝硬化人群，极少纳入HBV感染者。2020年5月，EASL-CLIF根据以上诊断标准在N Engl J Med上发表了与ACLF研究相关的综述报道。
3.北美终末期肝病研究联盟（NACSELD）标准
2014年NACSELD提出感染相关ACLF（I-ACLF）概念，将I-ACLF定义为在肝硬化基础上并发感染且出现不少于2个器官（肾、脑、肺等）功能衰竭，同时具有短期（30天）较高病死率。随后NACSELD证实，I-ACLF对合并感染或未合并感染的肝硬化患者均适用。然而，该标准仅局限于脑、循环、肾脏及呼吸衰竭的发生，不包含肝脏和凝血衰竭，且研究人群同CANONIC研究相似，均为酒精性及HCV相关肝硬化，故尚未获得广泛认可。
4.中国的肝衰竭指南
2006年我国出台了首部《肝衰竭诊疗指南》，其中根据肝脏病理组织学特征和病情发展速度，将肝衰竭分为四类：急性肝衰竭、亚急性肝衰竭、慢加急性（亚急性）肝衰竭和慢性肝衰竭。慢加急性（亚急性）肝衰竭是在慢性肝病基础上出现的急性肝功能失代偿。《肝衰竭诊治指南（2018年版）》中提出ACLF的定义，认为ACLF是在慢性肝病基础上，由各种诱因引起的以急性黄疸加深、凝血功能障碍为肝衰竭表现的综合征，伴或不伴肝外器官功能衰竭。根据不同慢性肝病基础分为A（慢性非肝硬化）、B（代偿期肝硬化）、C（失代偿期肝硬化）等三型；根据疾病的严重程度，将ACLF分为早、中、晚三期。
5.不同地区的ACLF诊断标准的差异
尽管多年来各国学者对ACLF的定义和诊断标准进行了不断探索和完善，但仍难以形成统一的认识（表1-1），主要不同点如下：①慢性肝病基础不同：东西方ACLF人群基础肝病病因学存在差异是最根本的原因。亚太地区ACLF的慢性肝病包括任何病因导致的代偿期肝硬化，慢性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、胆汁淤积性肝病、代谢性肝病等；而欧美则多为酒精性或丙型肝炎肝硬化，代偿期或失代偿期均可。而病因学的差异导致ACLF形成的诱因、器官功能衰竭分布及预后也有所差异。②急性损伤因素不同：在亚太地区分为直接和间接损肝因素，直接损肝因素包括病毒性肝炎、酒精、药物、自身免疫性肝炎、威尔逊病等；间接损肝因素包括感染、手术、创伤等。各种因素中最为常见的是乙型肝炎病毒再激活，或重叠戊型肝炎病毒感染。在欧美，ACLF急性打击因素主要是感染和饮酒。③疾病强调的重点不同：亚太地区强调肝脏本身功能衰竭，表现为黄疸、凝血功能障碍、腹水、肝性脑病等，而其他脏器功能衰竭常常出现在疾病后期，可认为是疾病的并发症。欧美ACLF患者是肝硬化急性失代偿人群，强调的是多器官功能衰竭，甚至没有肝衰竭，但只要存在其他2个器官功能衰竭，也可以称为ACLF。
表1-1 各地区指南ACLF诊断标准的差异
续表
重型肝炎（肝衰竭）的病因主要包括各种病毒（嗜肝病毒和非嗜肝病毒）、药物、肝毒性物质、自身免疫性肝炎、妊娠期急性脂肪肝、遗传代谢疾病等。在欧美国家，药物是引起急性、亚急性肝衰竭的主要原因，酒精性肝损伤常导致慢性肝衰竭。在我国，引起肝衰竭的主要病因是肝炎病毒（主要是乙型肝炎病毒）感染，国内将因病毒性肝炎引发的肝衰竭称为“重症肝炎”。在1990年第六次全国病毒性肝炎学术会议上，正式把“重症肝炎”定名为“重型肝炎”。
2000年9月中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会联合修订的《病毒性肝炎防治方案》中，将重型肝炎在临床上分为以下三型。①急性重型肝炎：以急性黄疸型肝炎起病，2周内出现极度乏力，消化道症状明显，迅速出现Ⅱ度以上（按Ⅳ度划分）肝性脑病，凝血酶原活动度低于40%并排除其他原因者，肝浊音界进行性缩小，黄疸急剧加深；或黄疸很浅，甚至尚未出现黄疸，但有上述表现者均应考虑本病。②亚急性重型肝炎：以急性黄疸型肝炎起病，15天至24周出现极度乏力，消化道症状明显，同时凝血酶原时间明显延长，凝血酶原活动度低于40%并排除其他原因者，黄疸迅速加深，血清总胆红素每日上升≥17.1μmol/L或血清总胆红素大于正常上限值的10倍，首先出现Ⅱ度以上肝性脑病者，称脑病型（包括脑水肿、脑疝等）；首先出现腹水及其相关症候（包括胸水等）者，称为腹水型。③慢性重型肝炎：其发病基础如下。a.慢性肝炎或肝硬化病史；b.慢性乙型肝炎病毒携带史；c.无肝病史及无乙型肝炎病毒携带史，但有慢性肝病体征（如肝掌、蜘蛛痣等）、影像学改变（如脾脏增厚等）及生化指标改变（如丙种球蛋白升高，白蛋白/球蛋白值下降或倒置）者；d.肝组织病理学检查支持慢性肝炎。慢性乙型或丙型肝炎，或慢性乙型肝炎病毒携带者重叠甲型、戊型或其他肝炎病毒感染时要具体分析，应排除由甲型、戊型和其他肝炎病毒引起的急性或亚急性重型肝炎。慢性重型肝炎起病时的临床表现同亚急性重型肝炎，随着病情发展而加重，达到重型肝炎诊断标准（凝血酶原活动度低于40%，血清总胆红素大于正常上限值的10倍）。
西方国家由肝炎病毒感染所致的严重肝炎较少见，而药物和脓毒血症引起的肝衰竭较常见，故主要从肝衰竭角度进行研究，极少有“重型肝炎”的表述。法国学者有时应用，称其为“严重肝炎”，日本学者称为“剧症肝炎”。对于国内重型肝炎（包括急性及亚急性）是否等同于英美文献上的暴发性肝炎问题，目前有两种不同的意见：一部分学者认为只等于国内的急性重型肝炎，而不同于亚急性重型肝炎；另一部分学者认为，在去除了慢性重型肝炎之后，国内的重型肝炎相当于国外的暴发性肝炎。对比国内外近期的分类方案，我们可以发现两者之间存在的差异主要有三点：①命名不同，国外称其为暴发性肝衰竭，国内称重型肝炎；②时限不同，国外急性和亚急性以4周为界，国内2000年方案以2周为界；③分类不同，国外分AHF和SAHF，国内分急性、亚急性和慢性重型肝炎。我国定义的慢性重型肝炎临床表现与亚急性重型肝炎相似，但有慢性肝炎、慢性无症状乙型肝炎病毒携带状态或肝硬化的证据，类似于肝衰竭中的慢加急性肝衰竭。这种分型有其优越性，对我国重型肝炎诊治研究起到了重大作用。遵循这一标准，国内慢性重型肝炎最多。
乙型肝炎病毒（HBV）感染的自然病程复杂多变，临床上包括从症状不明显的肝炎到急性黄疸型肝炎，甚至急性重型肝炎。与形成急性肝损伤相比，乙型肝炎病毒（HBV）感染更重要的特征是易在体内形成慢性化，导致多样化的临床表现，包括从非活动性的HBV携带状态到慢性迁延性肝炎、肝硬化等各种状态。乙型肝炎重症化是指乙型肝炎从轻症（轻、中度炎症）发展至重症（重型肝炎）的过程。从病理学上讲，即肝组织在短期内出现大块、亚大块坏死或桥接坏死，伴存活肝细胞的重度变性的过程；从病理生理学上讲，即肝细胞功能进行性严重受损，导致机体代谢紊乱、毒性物质堆积，引发多器官功能受损，并形成恶性循环的动态过程；从临床上讲，表现出进展性地以凝血功能障碍和黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的临床症候群。临床上乙型肝炎重症化主要表现为慢性乙型肝炎患者进展至慢加急性肝衰竭的过程。
（一）乙型重型肝炎（肝衰竭）仍是严重威胁我国人民健康的传染性疾病
与国外肝衰竭主要由药物、酒精等中毒所致不同，我国的肝衰竭（重型肝炎）多由肝炎病毒（尤其是HBV）感染所致（约占70％）。我国是HBV感染高流行区，一般人群HBV感染流行率为7.18％。据此推算，我国约有HBV携带者9300万例，其中慢性乙型肝炎患者约2000万例。慢性HBV感染者可因生物毒物、药物、酒精、免疫抑制剂、HBV耐药变异、合并感染、威尔逊病、自身免疫性肝病和妊娠等因素导致急性发病，引起慢加急性肝衰竭。由HBV引起的重型肝炎仍是中国今后数十年甚至更长时间内的常见病。
乙型重型肝炎病情重，发展迅猛，病死率高（可达50％～90％），是临床亟待解决的难题。乙型肝炎从轻症发展至重症即重症化的过程，亦即肝组织在短期内出现大块或亚大块坏死的过程，其发病机制不甚明了，临床缺乏敏感的早期预警指标，治疗上无特异的治疗靶点和有效的干预手段，是重型肝炎病程难以预测和难治的根本原因。因此，揭示乙型肝炎重症化发生的关键机制，建立起一套行之有效的针对性综合评估体系和干预手段尤为重要，也是降低重型肝炎发病率和病死率的希望所在。
（二）对乙型肝炎重症化进程中病毒学、遗传学、免疫学等关键问题的阐明和前沿基础的研究有助于深刻理解该疾病的发生、发展和转归的机制HBV所致重型肝炎的发病机制十分复杂，目前认为，重型肝炎发生和发展的“启动或制控点”受病毒（如病毒基因型、病毒变异、病毒复制等）和宿主（如生物遗传特征、免疫损伤机制、细胞凋亡、细胞坏死等）两个方面因素及其相互作用的影响。HBV变异与HBV感染后的临床表现有关，且某些HBV变异与重型肝炎的发生直接相关。了解HBV生活周期及其复制的调控机制，可为深入研究重型肝炎的发病机制提供可能的切入点。其中，病毒复制是重型肝炎发生和发展的必需条件和主要原因。因此，深入研究HBV变异株产生的机制，变异株在转录、复制和生物学表型上的特性，宿主转录因子对HBV转录、复制的调控在乙型肝炎重症化中的作用和机制，将为寻找预警和监测乙型肝炎重症化发生和发展的标志物提供线索。
乙型重型肝炎的遗传学背景复杂，遗传关联研究缺乏。随着人类单倍型图（haplotype map，HapMap）计划的完成和高通量单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）分型技术的发展，全基因组关联研究成为可能，并已在帕金森病、类风湿关节炎、肥胖等复杂疾病的遗传易感基因鉴定中发挥强大的作用。研究表明，表观遗传学漂移导致疾病的易感性和转归不同、个体特征的明显差异。因此，对乙型重型肝炎的“表观遗传易感性”的研究，将为阐明宿主遗传背景在重症化免疫病理过程中的作用机制打下基础，为其防治和制订遗传学干预策略提供新的思路。
HBV在一定条件下，引起宿主的免疫反应异常是乙型肝炎重症化发病机制的主要环节。病理形态学和免疫学研究结果表明，早期微循环障碍、免疫损伤导致的细胞凋亡与坏死在重型肝炎的发病中具有重要作用，重型肝炎肝细胞短期内进行性的坏死与宿主免疫性损伤密切相关，但具体机制仍待阐明。微环境紊乱，细胞凋亡、坏死及其相互交织作用的机制在乙型肝炎重症化发生和发展中的作用亦需进一步深入研究。对乙型肝炎重症化免疫发病机制的研究，对进一步探讨乙型肝炎重症化的发病机制有重要的理论意义，并可能提供防治乙型肝炎重症化的新思路和新方法。
（三）建立乙型肝炎重症化早期预警和病程监测评估体系、开展防治新方法等相关应用基础研究具有重大的社会和经济意义建立疾病积分系统是临床研究的重要目标，对临床治疗具有广泛的理论和实用价值。目前，自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化的诊断积分系统，肝衰竭预后的Child-Pugh评分系统、终末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）评分系统，肝组织病理学炎症/纤维化评分系统等，已在肝病治疗的临床实践中得到广泛应用。而对于重型肝炎，目前缺乏可早期预警疾病发生、监测疾病发展和严重程度的敏感、可靠、系统的指标。综合评价病毒变异、宿主免疫反应及遗传易感基因等因素与乙型肝炎重症化发生的风险性及其权重，建立乙型肝炎重症化的预测积分系统，有助于针对性地进行早期干预、早期治疗，提高疗效，降低发病率和病死率。
乙型重型肝炎的治疗是我国医药卫生事业中的重大课题。在我国，各种因素导致器官移植尚无法普遍开展，且移植后的排斥反应和需终生服用免疫抑制剂所带来的问题亦严重地影响了移植器官患者的长期生存率，因而有必要探寻适合我国国情、行之有效的治疗方法。进一步建立大样本、多中心的前瞻性队列，来研究和验证，并最终规范乙型肝炎重症化的定义和表征；发现乙型重型肝炎抗病毒基因治疗及宿主免疫介导基因治疗的关键靶点；建立基因治疗细胞模型、动物模型及临床前期研究系统，探讨可有效构建新的功能肝组织的骨髓干细胞组分及其明确的近期和远期效果等十分重要。相关研究的开展将为乙型重型肝炎的治疗开辟新的途径，从而有效提高我国重型肝炎患者的生存率和生活质量，延缓对器官移植的需求，创造巨大的经济价值，并发挥深远的社会作用。
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