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你最好开始把牙膏和洗发水混在一起。你的脑子有个洞。
——阿奇·邦克（美国电视情景喜剧《全家福》，1971 年）
我的朋友莎拉向我描述了她母亲几十年来认知能力持续衰退的经历，而这种情况在她 62 岁退休后更是加速恶化，我不由得联想起我的祖父。我立刻想到，眼睁睁地看着一个人在精神和情感上逐渐枯萎是多么痛苦。对许多人而言，下坡是缓慢而稳定的，就像一场旷日持久的疾病；而对另一些人来说，下坡则是猛烈而迅疾的，就像一次创伤性事故。
当所爱的人似乎在与认知功能衰退做斗争时，其家人脑海里闪现的第一个问题常常是：这是什么时候开始的呢？这是由什么引起的呢？我能帮上什么忙吗？当莎拉注意到她母亲的大脑可能出现了问题时，她就是这样问自己的。莎拉对母亲的短期记忆的描述最多就是，“好像出现了严重的功能障碍”。有意思的是，我们对大多数疾病都会用“疼痛”、“阻塞”、“肿块”或“肿胀”等词语来描述，但对于痴呆，我们却经常只会用机械的解释，就像莎拉这样。莎拉的母亲最早的征兆之一就是经常念错孙子的名字，把科林（Colin）叫成康纳（Conner）。随着时间的推移，她不再与他人交往，也不再做日常家务，比如做饭、打扫房间等，也不注意个人卫生。尽管她只是轻度抑郁，但她的焦虑和喜怒无常达到了空前的高度，而且越来越口不择言，动不动就会说出伤人的、粗鲁的、不恰当的评论，有时还会突如其来地爆粗口。退休后，她大部分时间都选择宅在家里，与朋友们也渐渐断了联系。她更频繁地选择坐在电视机前，而不是像她一生中曾经非常享受的那样看书、长距离散步或去海滩游憩。莎拉的父亲还在做全职工作，却不得不承担起所有的家务和账单。我把莎拉和她妈妈的故事讲给我采访的专家听，他们都说这是一种熟悉的症状模式。此病的进程通常都非常相似，一开始总是出现一些小的失误，后来就过渡到越来越严重的退缩。
莎拉的妈妈开车总是迷路，并经常把车丢在停车场就走了，因为她在购物后找不到车（或者以为自己是走路来的）。开始出现这种状况之后，她的车钥匙就被收走了。她的性情也变了。由于她一直都有点儿抑郁，这让莎拉想要弄清楚，这种从未治疗过的抑郁症到底在多大程度上造成了其母亲精神上的消亡。此外，她每天都要喝霞多丽葡萄酒的习惯是不是也有份儿？或者是由于她缺乏足够的身体锻炼？再不然是因为她年少时饮食失调引起的营养不良，尽管治疗过，但一直没有得到根治？不参与社交活动、不培养业余爱好，也不做具有挑战性的工作，这些对该病的加速发展究竟有多大的影响？这是数以百万计的家庭都会自问的问题，通常很少能得到令人满意的答案。
莎拉的故事揭示了一个事实，即我们通常不知道，也不可能知道是什么首先引发了认知能力的下降，以及随着时间的推移，又是什么推动了认知能力的下降。这种情况可能是多种力量共同作用的结果，因为不存在单一的罪魁祸首。相关理论已经有好多种，但迄今为止尚无任何确定的答案。然而，有一点越来越明朗，那就是这种衰退在尚未出现任何症状的数年（若非数十年）之前就已经开始。这是一个至关重要的概念：一个30岁的人可能已经踏上了阿尔茨海默病之路，但他自己却浑然不觉。人们通常直到 50 岁以后才会想到或担心痴呆，正因如此，年轻一代关注这一信息并开始考虑养成有助于防止衰退的习惯，就显得尤为重要。
虽然我们在医学上已经取得了如此多的进步，但在一位德国精神病学家和神经病理学家首次描述阿尔茨海默病（此病永远与其描述者的名字联系在一起）一个多世纪之后，研究人员仍然无法认定其确切的病因。这提示我们，人体是极其复杂的有机体。这也意味着引起个体A认知能力严重下降的原因，不会引起个体B、个体C、个体D等也出现同样的问题。莎拉的母亲和我的祖父都被诊断出患有阿尔茨海默病，但原因可能截然不同。这就像癌症，导致某人罹患乳腺癌或结肠癌的原因，对其他人而言并不总是一样的。任何一种特定类型的癌症都有无数种致病途径，痴呆也是。尽管如此，随着我们更加深入地研究相关数据，我们意识到仍然有一些极好的见解和策略可以降低我们患痴呆的风险。
为了更好地理解这些策略，我们有必要再一次审视当前有关阿尔茨海默病患者大脑内部情况的理论。正如你们许多人可能读过的，淀粉样蛋白假说（amyloid hypothesis）在近几十年里一直处于领先地位。淀粉样蛋白，或者更准确地说是β-淀粉样蛋白，是一种黏性蛋白斑块，它积聚在大脑中会破坏那些使脑细胞能够交流的关键突触。问题是，基于这一假说的各种治疗方法，包括去除这些神经斑块的药物，大部分都在临床试验中失败了。当默克公司在 2017 年终结了一种曾经非常被看好的阿尔茨海默病药物的研究时，梅奥医学中心（Mayo Clinic）的神经学家戴维·诺普曼（David Knopman）博士告诉彭博新闻社，“一旦人们患上痴呆，那移除淀粉样蛋白无异于‘亡羊补牢’，但为时已晩”。 1
事实证明，这种疾病的发展非常复杂，背后的罪魁祸首远不止一个。研究人员对认知功能衰退进行了调研，以确定这是否就是正常衰老的加速，或者是特定大脑通路的退行性疾病。为此，近期的研究都聚焦于可能的触发因素，如感染、损伤、营养不足、长期代谢功能障碍、接触有害化学物质，这些都会刺激免疫反应和炎症反应，进而损害大脑。这里引出了“炎症”（inflammation）一词，这是一个你会一遍遍读到的关键术语。你很快就会了解，炎症是贯穿所有大脑衰退理论的共同主线，更不用说大多数其他类型的疾病了。一旦你理解了这个概念，一些旨在降低风险的策略就将更有意义。
我想先快速地介绍一下导致认知能力下降的最常见和最可能的原因，这些原因自然不包括正常衰老，甚至加速衰老。当你阅读这一清单时，你会发现遗传基因、生活方式和环境因素对导致这一问题的影响是多么大。
本节概述的许多因素可能只是此问题的一部分，取决于单个风险因素的不同，其中某些因素的影响要比其他因素大。
爱罗斯·阿尔茨海默（Aloysius Alzheimer）医生首次对一名 51 岁的女性所患的一种特殊疾病进行了描述，这名女性患有严重的失忆症，行为怪异，还有无法解释的心理变化。作为这种困扰人类的疾病的最早记录者，阿尔茨海默被载入史册，而他的名字也成了这种疾病的代名词。在对该女性的大脑进行尸检时，他发现其大脑的神经细胞内部及其周围出现了明显的萎缩和异常沉积物，他在 1907 年的报告中称这些沉积物为“老年斑”（senile plaques），后来人们认为其中含有β-淀粉样蛋白。一百多年后的今天，这些淀粉样斑块和神经原纤维缠结仍然是阿尔茨海默病的特征。请想象一下这个画面：在患有阿尔茨海默病的病人的大脑中，在神经细胞和缠结之间积累的淀粉样斑块——主要由τ蛋白构成——是大脑细胞内扭曲的不溶性纤维。（β-淀粉样蛋白于 1984 年被发现，τ蛋白于两年后被发现。τ蛋白是脑细胞的一种微观成分，对脑细胞的稳定和生存至关重要。稍后我会描述更多关于τ蛋白的信息。）
然而棘手的是，我们的大脑需要β-淀粉样蛋白和τ蛋白。健康状态下的这两种蛋白质是健康大脑生物状态的组成部分，可协助为脑细胞提供养分，并确保重要的化学物质在这些细胞之间自由流动。当β-淀粉样蛋白和τ蛋白受损，错误折叠成有黏性的团块时，问题就出现了。淀粉样原纤维演变成防水的绳状结构时，其中所包含的蛋白质就会像拉链的链齿一样相互锁死，而淀粉样原纤维就会变得顽劣。这些像拉链一样的分子好似被密封了，很难撬开，最终形成危险的斑块。根据淀粉样蛋白级联假说，正是大脑细胞周围斑块的积累导致了阿尔茨海默病，尽管科学家们尚不确定这种情况发生的过程和原因。旨在减少人脑中β-淀粉样蛋白的药物并没有如预期的那样成功。基于上述假设所进行的一系列临床试验也都失败了，这让β-淀粉样蛋白可以解释一切的观点漏洞百出。一些大脑中充满斑块的人并没有显露出认知功能衰退的任何迹象。在尸体解剖中，相关人员常常会发现这些人的大脑里充满了斑块，但患者死亡之前的认知能力完全没有问题。虽然这可能与所谓的认知储备有关，这也是我将详细讨论的话题，但事实上，我们并不清楚斑块到底是阿尔茨海默病的结果还是原因。
在阿尔茨海默病的世界里，“独角兽”指的是对痴呆患者的大脑进行解剖仅显示出斑块和缠结造成的损伤。此处的关键点在于，一个患病的大脑很少只表现出一种形式的损伤，而逐渐衰老的大脑中的许多变化都有可能得出是患有阿尔茨海默病的诊断结果。这种疾病的复杂性迫使科学家们重新思考他们的整个方法，并寻找治疗方式。也许并不会有一个通用的解决方案。人们可能同时患有多种不同的痴呆，所以需要对他们采用多种混合的方式进行治疗。
遗传基因可能也是一个因素。某些基因的异常表现，如淀粉样蛋白的代码基因——淀粉样前体蛋白（APP）基因、早老蛋白 1 和早老蛋白 2 基因的突变，可以增加β-淀粉样蛋白的产生并导致早发性老年性痴呆，这会影响携带此类突变的许多家族成员。例如，在南美的一个家族的一组特殊病例中，许多家族成员在 47 岁左右出现认知障碍，在 51 岁左右发展为痴呆，最后在 60 岁左右死亡。科学家们一直在研究世界各地的基因突变家族，在这些家族中，此种疾病非常肆虐。这些家族中的某些人虽然按照基因图谱很有可能患上早发性阿尔茨海默病，但有时由于其他罕见的基因突变，他们竟安然躲过了此种厄运。这些幸运儿的大脑显示出了这种疾病的神经学特征，但却没有认知功能衰退的外在迹象。
通过了解这种具有强大遗传根源的疾病的自然进程，科学家们可以开发新的药物或基因疗法，包括针对那些虽没有携带可引起阿尔茨海默病的基因突变，但仍会患上痴呆的人，这正是希望所在。这些淀粉样蛋白相关基因及其产物高度复杂，涉及许多功能，而非仅仅是大脑神经元。对它们的研究会非常困难，但我们对它们如何运作和如何致病（或不致病）了解得越多，就能越快地找到解决办法。你可能听说过载脂蛋白E（APOE）基因与阿尔茨海默病有关，而且这些基因是与晚发性阿尔茨海默病（65 岁以后）风险增加（或降低）相关的众多基因之一。我将在后面的一章中详细讨论这些基因。
虽然早发性阿尔茨海默病更有可能受到基因的影响，但基因在生命的后期也可能发挥某些作用。随着年龄的增长，人体会变得尤其脆弱，其中的原因就是纠正DNA突变的人体自身修复系统变得越来越低效。例如，我所描述的干燥的分子淀粉样蛋白“拉链”，就有可能是从氨基酸链中的一个单一扭结开始的。随着年龄的增长，修复酶无法继续维持，这些扭结就越积越多。这与癌症发生的情况类似：随着我们年龄的增长，DNA的修复功能逐步减弱，当基因突变积累并引发癌变时，我们就更容易得癌症。科学家们正试图了解这些“拉链”，以解开阿尔茨海默病的致病之谜。一个由加州大学洛杉矶分校教授戴维·艾森伯格（David Eisenberg）领导的国际研究小组希望，诸如此类的见解将最终引出新的治疗方法。
神经原纤维缠结（NFT）反映了τ蛋白的问题。τ蛋白有时被比作大脑细胞内的铁轨（相对于在大脑细胞外积累的淀粉样斑块而言，见图 3 下图）。它们负责稳定大脑中的神经细胞，并协助大脑的各个区域进行交流。但当发生化学变化时，它们也就不再协助神经细胞保持在一起了。τ蛋白会受到损害并发生缠结，这使它们变成了一种负担，而不再是一种好处。发生化学改变的τ蛋白分子的聚集和扩散遵循不同于淀粉样斑块的模式，因此一些研究人员在继续寻找一种理论，将τ蛋白的问题涵盖，而不仅仅是涉及淀粉样蛋白的问题。近期的论文甚至提到了“扳机和子弹”理论，即淀粉样蛋白是“扳机”，τ蛋白是“子弹”。 2
τ蛋白也与慢性创伤性脑病（CTE）有关，慢性创伤性脑病是一种退行性脑病，与头部反复遭受击打有关，当然也与行为问题、抑郁、健忘和痴呆有关。慢性创伤性脑病在从事高接触性运动如拳击、摔跤、足球和橄榄球的职业运动员中尤其普遍。2019 年，前女子足球明星和女子世界杯冠军队球员布兰迪·查斯坦（Brandi Chastain）及米歇尔·阿科尔斯（Michelle Akers）发起了一项对前女子足球明星的研究。她们想知道她们的“老态瞬间”是否预示着某些事将会发生。两人在比赛中都多次用头顶球，也都经历过头撞头或头撞地面的情况。这项由波士顿大学医学院神经学教授罗伯特·斯特恩（Robert Stern）领导的研究，将调查所有头球和碰撞可能对认知产生的影响。 3 τ蛋白研究中最早的突破性时刻之一出现在 2013 年 11 月，当时加州大学洛杉矶分校的一个医疗团队诊断出 59 岁的达拉斯牛仔队（Dallas Cowboys）的职业橄榄球名人堂前跑卫托尼·多塞特（Tony Dorsett）患有慢性创伤性脑病的迹象。他的脑部扫描显示τ蛋白聚集异常高。这是最早被诊断为慢性创伤性脑病的活人病例之一。
图 3 上图：正常的脑细胞，内有健康的τ蛋白，外有β-淀粉样蛋白
下图：患病的脑细胞，内有缠结的τ蛋白，外有淀粉样蛋白斑块
朊病毒越来越成为围绕斑块和缠结的叙事的一部分。朊病毒是大脑中发现的另一种蛋白质，它可以触发其他蛋白质（如β-淀粉样蛋白和τ蛋白）异常折叠。有些疾病是由朊病毒引起的，它们与感染有关，且具有普遍致命性。人类最常见的朊病毒病是由受感染的肉制品引起的克雅二氏病（Creutzfeldt-Jakob disease，又称“疯牛病”）。一些研究人员正在研究淀粉样蛋白和τ蛋白是否也有以像朊病毒一样的方式在大脑中扩散，迫使正常的蛋白质发生错误折叠并缠结的情况，从而为阿尔茨海默病的发生奠定基础。
众所周知，斑块，有时还有缠结，在中晚期血管疾病患者大脑中积聚得更为频繁和严重，而这类疾病直接影响血管（动脉和静脉）。这表明大脑中的血流异常可能在阿尔茨海默病的发展进程中起着重要作用。流向大脑的血流量减少，称为低灌注，它长期以来被认为是斑块和缠结积聚的先兆。流向大脑的血流量变化极有可能在神经元和支撑它们的胶质细胞之间造成一种危机，致使这些细胞发生退化并引发随后的认知障碍。别忘了，大脑可是一个高度血管化的器官，对血管这个循环系统有很大的依赖性，借以持续输送营养物质和氧气。任何影响大脑血液流动系统的因素，从吸烟到高胆固醇水平，都会对大脑的功能和衰退风险产生重大影响。
此外，阿尔茨海默病的血管假说可以解释为什么有高血压史或患过中风的人更容易得这种病。高血压会对通往大脑的动脉造成微小的损伤，从而进一步减少血流和氧气的供应。脑细胞需要以葡萄糖和氧气为形式的能量。由于缺乏足够的血液流动，这种能量向活跃大脑输送时就会打折扣，而麻烦也就出现了。近来的研究也表明，当血脑屏障（大脑毛细血管中的半透性屏障）破裂时，流向大脑的血流量就会减少。 4 由于大脑是如此珍贵，保护它的不仅有头盖骨和脑脊液，血脑屏障也像一堵墙似的将大脑与身体的血液供应有效地隔开。在正常工作状态下，这堵墙会让氧气、葡萄糖等其他必要的物质穿过屏障，但会阻止更大的，有时是有毒的分子进入大脑。然而，这道屏障内会形成间隙，从而让有害分子得以进入大脑并聚集起来。其结果是大脑逐渐肿大，这增加了颅骨内的压力，抑制血液流向大脑。再进一步，随着含氧量较少的血液到达大脑，神经元和神经胶质细胞的危机便被点燃。这转而会导致更严重的脑肿大、病变，并形成β-淀粉样蛋白斑块和τ蛋白缠结。近期的研究表明，海马体在这种“血脑屏障渗漏”的情况下尤其脆弱，当失去保护屏障时，血管中的有毒物质就会穿透神经元，加重个人的记忆丧失和认知障碍。 5
患痴呆的另一个重要风险因素是广义范畴的代谢紊乱。据估计，美国所有成年人中的将近 35%和 60 岁及以上人群中的 50%均患有所谓的代谢综合征，其中包含你不想要的非健康状况，如肥胖、高血压、胰岛素阻抗、2 型糖尿病或极差的血脂数值（坏的胆固醇过多，好的胆固醇不够）。 6 自 2005 年以来，研究人员一直在寻找糖尿病与罹患阿尔茨海默病风险之间的相关性，尤其是在糖尿病得不到控制及患有慢性高血糖的情况下。 7 有些人甚至将阿尔茨海默病称为“3 型糖尿病”，因为这种病通常与胰岛素（一种与 1 型糖尿病和 2 型糖尿病有关的代谢激素）的关系紊乱有关。胰岛素是将糖（葡萄糖）输送至细胞以供其使用所必需的一种激素。没有胰岛素，细胞就无法吸收葡萄糖，而葡萄糖是细胞产生能量和自身成长所必不可少的。1 型糖尿病是一种自身免疫性疾病，患者无法制造胰岛素，因为人体杀死了胰腺中制造胰岛素所需的特化细胞。因此，1 型糖尿病患者必须给自己注射胰岛素，以弥补自身无法产生这种物质的不足。2 型糖尿病是一种以慢性高血糖为特征的疾病，它会导致胰岛素激增至极高水平，以至于细胞对这种激素变得不再敏感。想象一下，在一个房间里，如果把音乐的音量开得太大，你一定想把耳朵捂住。从本质上说，这是细胞在面对胰岛素过量时的反应，细胞关闭了通常能结合胰岛素并将其运输进去的受体。因此，虽然 2 型糖尿病患者可以产生胰岛素，但他的细胞并不能很好地利用胰岛素（我们称为胰岛素阻抗），于是糖便留在了血液中，而这本来是不应该的。与由免疫系统缺陷引发的 1 型糖尿病不同，2型糖尿病主要是由饮食不当引起的，因为摄入过多的糖和加工过的碳水化合物，会迫使胰腺分泌更多的胰岛素。现在的科学发现，阿尔茨海默病可能是偏甜的西式饮食习惯的另一个潜在副作用。
有2 型糖尿病的人患阿尔茨海默病的可能性至少是正常人的两倍，而有前驱糖尿病或代谢综合征的人患前期痴呆或轻度认知损害（MCI）的风险也大大增加。 8 并不是所有的研究都证实了这种关联性，但相关证据却越来越多，迫使科学家们从不同的角度进行思考，并在涉及脑病风险时考察更为广泛的相互关系。从不良饮食到阿尔茨海默病，似乎并不一定非要经历 2 型糖尿病。换句话说，现在的研究表明，高血糖的人比血糖正常的人有更高的认知能力下降率。这在一项特别令人担忧的纵向研究中得到了证实，该研究对 5 000 多人进行了长达10 年的跟踪调查。 9 不管他们是否患有糖尿病，他们认知能力下降的速度都与血糖水平有关：血糖越高，下降得越快。
从根本上说，3 型糖尿病其实就是大脑中的神经元无法对胰岛素做出反应，这意味着它们无法再吸收葡萄糖，最终导致细胞饥饿和死亡，因为胰岛素信号中断了。一些研究人员认为，胰岛素缺乏或胰岛素阻抗是患阿尔茨海默病后认知能力下降的主要原因，并可能与那些臭名昭著的神经斑块的形成有关。
2017 年，梅奥医学中心神经科学家、医学教授卜国军进行的一项研究发现了更多有关 3 型糖尿病的证据。他指出，被称为APOE4 的阿尔茨海默病基因的变异会干扰大脑处理胰岛素的方式。 10 大约 20%的普通人和一半以上的患阿尔茨海默病的病例都有APOE4 基因。在卜教授的研究中，携带APOE4 基因的老鼠表现出有胰岛素缺陷，尤其是在老年期。
把这些信息汇总后，我们就能够明确地看出遗传基因、不良饮食与认知能力下降风险之间的联系。我还发现了一件有趣的事情，我们不仅见证了 2 型糖尿病患者数量和公认肥胖者数量的同步增长，而且已经开始记录痴呆患者数量增长的相同模式，即与 2 型糖尿病患者的增长概率相同。阿尔茨海默病患者的增长概率也如出一辙。请记住这一点，因为这是本书后面提出的“保持敏锐计划”中的一些策略的依据。
我还应该就体重多说一点儿，因为我们都知道体重与患糖尿病的风险之间通常有一定的关系。如果说患阿尔茨海默病的风险会随着代谢紊乱的加重而增加，那么同样有道理的是，不健康的体重增加也会导致代谢方面的后果。现有的科学证据证明了这一点。腹部赘肉已被证明对大脑特别有害。有一项研究得到了许多媒体的关注，它曾对6 000 名 40~45 岁的人进行观测，测得这些人在 1964—1973 年的腹部尺寸。 11 几十年之后，研究人员再对这些人进行评估，看看哪些人得了痴呆，以及这和他们在研究之初所测得的腰围尺寸有多大的关联性。罹患痴呆的风险和 27 年前腹部较厚之间的相关性是非常显著的，那些腹部脂肪水平最高的人患痴呆的风险比腹部脂肪水平最低的人高了近3 倍。有大量的证据表明，现在控制体重对以后防止大脑衰退大有帮助。
要了解哪些化学物质会导致大脑异常，还需要进行更多的研究。我这里说的不是那些人人皆知的对大脑功能有负面影响的神经毒素，比如铅、破伤风毒素（来自细菌）和汞。我指的是我们在日常生活中会不经意接触的化学物质，这些化学物质可能会慢慢地对我们造成伤害，例如某些农药、杀虫剂、塑料中所含的物质、食品添加剂，以及日常生活用品中的化学物质。长期以来，人们担心铝会“导致”阿尔茨海默病，于是许多人扔掉了他们的铝制锅具。虽然铝的神经毒性是无可争议的，但要建立铝和阿尔茨海默病之间的直接联系还是比较困难的。如今，铝导致痴呆的理论已经被广泛质疑，但还有许多其他的神经毒素值得关注，这就是为什么未来的研究可能会给出一些答案。
2019 年夏天，我去了怀俄明州的杰克逊霍尔镇，与民族植物学家保罗·艾伦·考克斯（Paul Alan Cox）一起度过了一段时间。考克斯研究原住民与环境，特别是原住民与植物的互动方式。他因工作的关系到了关岛，在那里研究当地的查莫罗人（Chamorro）。众所周知，与世界其他地方的人相比，查莫罗人患复杂的神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病的可能性要高一百倍。考克斯百思不得其解，便开始将自己的技能运用到工作中，并创建了一个由来自许多不同学科的科学家组成的团队进行调查。也许有一天，他们的调查结果会和我们每个人息息相关。由于查莫罗人的饮食习惯独特，包括将狐蝠作为一种美味，他们无意中让自己中了BMAA（β-甲氨基-L-丙氨酸）的毒，那是一种由蓝绿藻（蓝藻细菌）产生的神经毒素。尽管查莫罗人摄入BMAA的剂量很高（因为它集中于狐蝠体内），但我们同样有可能接触BMAA，这可能是患老年性痴呆的重要风险因素。BMAA毒素会使蛋白质，如淀粉样蛋白和τ蛋白，发生错误折叠并聚集在神经斑块和缠结中。正因为如此，考克斯相信，就像其他越来越多的科学家相信的那样，淀粉样蛋白和τ蛋白不是阿尔茨海默病的病因，而是它的结果。这是一个了不起的想法，但更重要的是考克斯的团队正在研究如何以一种非常简单的方式治疗阿尔茨海默病。
他们用一种被称为L-丝氨酸（L-serine）的氨基酸来取代这些蛋白质中的某一种构建成分，结果证明淀粉样蛋白和τ蛋白的错误折叠不再继续发生，从而有效地阻止了阿尔茨海默病的发展。到目前为止，考克斯的研究小组只在长尾黑颚猴身上证明了这一点，但人体试验目前正在新罕布什尔州达特茅斯学院进行。最重要的是，L-丝氨酸在哪里都能买到（多为保健品形式，胶囊最为常见），似乎完全没有任何副作用，而且只需要几美元就能买到。考克斯将第一个告诉你这不是一种治疗方法，也就是说，它不会扭转已经发生的认知衰退。然而，请记住，阿尔茨海默病通常在人出现症状很久之前就已经在大脑中开始了。如果能在早期给予简单的治疗，就能从一开始阻止人们出现症状。这是一项令人兴奋的工作，它进一步削弱了所谓的β-淀粉样蛋白假说，提供了更多的证据表明淀粉样蛋白斑块可能是阿尔茨海默病的症状，而不是病因。
早年的感染是否会为几十年后患阿尔茨海默病奠定基础？我们已经知道，一段时间以来，来自各种病原体的感染可以产生神经系统影响，从伯氏疏螺旋体（Borrelia burgdorferi）细菌引起的莱姆病到单纯病毒疱疹（herpes simplex virus）、寨卡热、梅毒、狂犬病，甚至牙龈疾病。 12 目前在科学家当中正在形成一种假说，即严重的神经退行性衰退可能源于身体对这些感染的反应。 13 这仍然是一个备受争议的话题，因为我们不知道细菌的存在究竟会不会导致阿尔茨海默病或加速它的恶化，抑或只是该病的一个结果。但这个理论似乎是有道理的，并足以吸引顶尖科学家的注意。
哈佛大学的罗伯特·D.莫伊尔博士（Dr. Robert D. Moir）生前曾带领研究人员进行了一项颇具挑战性的研究，他们于 2016 年提出，感染，包括几乎不产生任何症状的轻度感染，会激活大脑内的免疫系统，并留下一个成为阿尔茨海默病标志的残骸通道。 14 其理论是：病毒、细菌或真菌偷偷穿过血脑屏障（随着年龄的增长，该屏障会出现漏隙）并触发大脑自卫系统。为了对抗入侵者，大脑会制造β-淀粉样蛋白，使其发挥类似黏性蛛网的作用，以便捕获入侵者。淀粉样蛋白实际上是一种抗菌肽（antimicrobial peptide），是免疫系统为了困住细菌而产生的蛋白质。所以剩下的就是我们在老年性痴呆患者的大脑中看到的网状斑。
在这个领域还有更多的工作需要做，因为并不是每个大脑感染的人都会患阿尔茨海默病，也不是每个患痴呆的人都能将此病完全归因于一次感染。有些人的大脑可能只是因为基因更强大，所以能在杀死入侵微生物后清除β-淀粉样蛋白，而另一些人的大脑则可能更加脆弱。鲁道夫·坦齐博士（Dr. Rudolph Tanzi）是麻省理工学院神经退行性疾病研究所遗传与衰老研究部主任，目前正领导着一项大脑微生物族群项目，主要研究大脑可以庇护哪些细菌，以及如何从潜在的有害菌群中析出有益菌群。坦齐博士也被公认为在 20 世纪八九十年代发现了阿尔茨海默病基因。当我与他交谈时，他澄清了某些感染与阿尔茨海默病之间的关联。具体内容请参阅下一节。
自2014 年以来，科学家们在了解阿尔茨海默病病理学方面取得长足进步，要归功于坦齐的“培养皿中的阿尔茨海默病”，这是世界上第一个该种疾病的培养皿模型。坦齐和他的团队取出了微型人类大脑类器官，用以培育微型大脑的脑细胞团块，将其置于培养皿中进行培养，同时植入阿尔茨海默病基因，然后观察实验结果。他就是用这个方法观察到了神经斑块和缠结之间的相互作用，以及随之而来的神经炎症，然后是重要的神经细胞死亡。他的比喻有点儿吓人，但表明了观点：“淀粉样蛋白斑块是划燃的火柴，缠结是零星的山火，而神经炎症是森林大火。”坦齐认为，大脑免疫系统试图通过发送潮水般的大量炎症细胞来扑灭野火。这种神经炎症会杀死一百多倍的神经细胞，为未来患痴呆奠定基础。
坦齐博士说，这一系列的细胞变化有助于解释为什么以往的临床试验都失败了，因为试图打击淀粉样蛋白为时已晚。防止森林大火的最好办法是一开始就把火柴吹灭。关键是首先要阻止淀粉样蛋白的形成，并将目标对准那些尚未出现症状的患者。
那么是什么划燃了火柴呢？坦齐博士的实验室发现，淀粉样蛋白能够在类似疱疹病毒这样的病毒、细菌及如酵母一样的真菌周围相当迅速地形成。“24 小时之内，病毒就可以形成斑块，将捕获的病毒包裹在内。这被称为‘细胞外陷阱’，它们是我们先天免疫系统的一部分。当我们受到感染时，抗体需要一段时间才能发挥反击作用，但在此之前，我们原始的免疫系统会试图帮助我们。”虽然这个原始免疫系统在感染发生时有助于保护我们，但它也可能为人们在余生患阿尔茨海默病埋下祸根。
这并不意味着一定要先有细菌才能形成斑块。其他“成分”也会导致斑块形成，遗传基因肯定在使某些人更容易形成斑块方面起着作用。但这并不意味着某些细菌一定会引发阿尔茨海默病。值得注意的是，随着年龄的增长，我们所接触的病毒和细菌数量要比我们小时候接触的多得多。一些致病因子，比如导致唇疱疹的单纯疱疹病毒，在以后的生活中会被重新激活。当这种情况发生时，淀粉样蛋白会立即以一种类似人工降雨的方式被播种。病毒周围会形成一大块物质并将其困住，以保护大脑中的神经细胞。从坦齐的观点来看，我们都需要一点儿β-淀粉样蛋白来保护大脑，但有时这种保护也会带来问题。不过，为什么有些人带着大量的大脑斑块生活却从不得痴呆呢？坦齐把这些人的大脑称为“有韧性的大脑”，我会在本书后面的章节讲解其中的奥秘。关键是要确保大脑免疫系统不会因神经炎症而反应过度。我也会教你一些策略来帮助你应对这一问题。
对头部的反复打击会造成持久的伤害。盖瑞·斯莫尔博士（Dr.Gary Small）是加州大学洛杉矶分校记忆诊所的创始主任、精神病学教授、加州大学洛杉矶分校衰老研究中心主任，也是全球脑健康委员会的专家，他就是诊断托尼·多塞特患有慢性创伤性脑病的那位医生。斯莫尔博士团队的研究是最早将多次脑震荡与破坏τ蛋白形成联系起来的研究之一。多塞特患有抑郁症和失忆症多年，于是来到加州大学洛杉矶分校寻求答案。他想知道自己在 20 世纪七八十年代打橄榄球时经历的所有脑震荡和他后来生活中遭受的衰弱症状之间是否存在联系。自多塞特被确诊后，有数十位前橄榄球运动员也被诊断出患有慢性创伤性脑病，而且已提起针对美国国家橄榄球联盟的诉讼。数十年来，盖瑞·斯莫尔一直是脑医学的先驱，我一抓住机会就会向他请教他的研究和发现。在本书第二部分中，你会读到更多他关于保持敏锐的顶级策略。
我已经介绍了免疫系统在神经退行性疾病和炎症的后期效应中的潜在作用。其中值得强调的是一些细节，因为慢性炎症加衰老（即所谓“炎性衰老”）是几乎所有退行性疾病的核心，从那些增加患痴呆风险的病症，如糖尿病和心血管疾病，到那些与大脑直接相关的病症，如抑郁症和阿尔茨海默病，都是如此。几十年来，科学家们一直在争论炎症在患病大脑中的作用，但现在井喷般的大量新研究表明，炎症不仅会加速导致大脑衰退的疾病的进程，而且首先会触发这些进程。约翰斯·霍普金斯大学于 2019 年发表的一项新研究成果表明，中年时期的慢性炎症与后来的认知能力下降和患阿尔茨海默病有关。 15
毫无疑问，炎症是人体负责处理潜在的妨害和损伤的防御系统，但当此系统不断地释放化学物质，使人体免疫系统活跃起来时，问题就来了。尽管过去的研究显示，那些已经服用常见的抗炎药如艾德维尔（Advil，布洛芬品牌）和艾利弗（Aleve，萘普生品牌）两年或两年以上的人罹患阿尔茨海默病、帕金森病等疾病的风险有可能会降低，但后续临床试验却未能表明，这些抗炎药可以显著减轻或完全预防阿尔茨海默病，而且服用这些药物会带来其本身的副作用和其他风险。 16 与此同时，另一些研究表明，在这些及其他退行性脑病患者的大脑中，细胞因子水平极高。细胞因子是体内细胞分泌的物质，除了其他作用，还在炎症过程中起着交通信号的作用。这意味着慢性炎症可能在大脑衰退过程中扮演着重要角色。如今，新的成像技术终于让我们看到了阿尔茨海默病患者大脑中积极参与产生炎症细胞因子的细胞。
大脑中的炎症也可能直接与淀粉样蛋白斑块和τ蛋白缠结相关，这再次表明了这样一些“病因”与阿尔茨海默病的相互关联性究竟有多大。大脑中专门扮演“管家”或“后勤人员”角色的细胞叫作小胶质细胞，或如我之前定义的那样简称为神经胶质细胞或胶质细胞，它们有时会将这些蛋白质识别为异物碎屑并释放炎症分子予以清除。胶质细胞是大脑特有的免疫细胞，与称为巨噬细胞的多种类型的白细胞有关。胶质细胞活动引起的炎症进一步损害了神经元的工作，从而恶化了疾病。但是，迄今为止，确切的因果机制仍然是一个谜。我们不能肯定地说是炎症直接导致阿尔茨海默病的，尽管整体说来它在其中占有极大的比重。
人们罹患认知缺陷的类型可能各式各样，所以对于正常衰老的大脑如何发展成彻底的阿尔茨海默病，目前仍然找不到一条清晰的发展路径。让我们来看看经常会用来区分某些病症的几个术语。阿尔茨海默病是痴呆的一种，个体患此病的经历因人而异。根据阿尔茨海默病协会的数据，高达 40%的痴呆是由阿尔茨海默病以外的疾病引起的。 17
就像身体的其他部分一样，你的大脑也会随着变老而发生变化。虽然存在正常的与年龄相关的大脑组织损失和突触退化，但我们都应该为一项新发现欢欣鼓舞。2018 年，哥伦比亚大学的研究人员首次表明，健康的老年人可以产生和年轻人一样多的新脑细胞。 18 研究人员发现，通过大脑记忆中心海马体中的前体细胞制造新神经元的能力，并不仅仅取决于年龄。虽然老年人的血管形成能力较弱（血管越来越少，越来越不健壮），新神经元的连接能力也较弱，但老年人并不一定会丧失生长新脑细胞的能力。这里的关键词是“健康”，每个个体本身的健康。你现在应该很清楚了，为了维持神经再生、血管形成，以及建立新的神经连接，你必须保持自身整体健康。这是精神和身体之间的联系如此紧密的另一个原因。
要记住，人的大脑在 25 岁左右便开始变老，而且早在 30 岁就开始结构性衰退，这一点很重要。40 岁以后，海马体每年大约萎缩 0.5%。然而，这种萎缩在个体之间是相当不同的，很大程度上取决于生活方式、环境因素、遗传素质和医疗条件。这些因素对海马体的影响比大脑其他任何部分都大。数十项神经科学研究表明，海马体非常脆弱，无论大脑受到什么样的伤害，它都比其他大脑区域收缩得厉害。例如，相较于大脑其他部位，海马体更容易因创伤性脑损伤、糖尿病或缺乏维生素B 12 而发生萎缩。
我们都经历过前面所描述的记忆组装过程的故障，这种崩溃可能在我们年轻时以一种微妙的方式开始，但到 50 多岁之后情况就会愈加恶化。我在做尸体解剖时看到过衰老大脑的生理变化：大脑萎缩，褶皱更加突出，而且血管硬化，不再那么强健。在显微镜下，你也可以看到神经元细胞死亡的证据，甚至突触的变化。然而，这些都与那人活着的时候认知能力下降的外在迹象没有必然的联系。关键在于，人们的观念已经发生了转变，不再把衰老视为一种疾病，即使衰老是某些疾病的一个风险因素。换言之，衰老并不意味着必然会出现认知能力下降。任何认知能力的下降，无论是“正常的”还是不正常的，都不仅仅是年龄和大脑退化的因素。
轻度认知损害通常是痴呆的开始阶段，但并不是每个轻度认知损害患者都一定会发展成更严重的形式或阿尔茨海默病，只是他们面临的风险更大。轻度认知损害会导致记忆功能轻微的，通常是不明显的衰退。比如，一个 75 岁的老人在一个小时内重复同样的问题五六次，但他仍然可以开车和做好日常事务。与影响言语和身体控制的其他类型的认知损害不同，轻度认知损害只会影响记忆。重要的是要尽早对相关体征和症状进行治疗。在 65 岁及以上的人群中，有 10%~20%的人患有轻度认知损害。 19
“痴呆”一词是用来描述认知能力下降的各种症状和严重程度的统称，从轻度认知损害到重度痴呆。换言之，痴呆本身并不是单一疾病，它包括几种潜在的疾病和大脑障碍，对记忆、交流和思考都有损害。痴呆有如下几种类型：
血管性痴呆（VD） 这种痴呆是由向大脑供血受损引起的，可能是由于血管堵塞或损伤导致的中风或脑出血。有时一个人可能同时表现出血管性痴呆和阿尔茨海默病的症状。是否会导致痴呆，以及个体的思维和生理功能将受到怎样的影响，都取决于脑损伤的位置和程度。过去，血管性痴呆的证据被用来排除患有阿尔茨海默病（反之亦然）。由于阿尔茨海默病和血管性痴呆的大脑变化通常是共存的，因此这种做法已经不再被使用。仅有大约 10%的痴呆患者的大脑只显示出血管性痴呆的证据，而大约一半的阿尔茨海默病患者的大脑有无症状中风的迹象。 20
路易体痴呆（DLB） 每 5 个痴呆患者中就有一个患有这种疾病。被称为α突触核蛋白（alpha-synuclein）或路易体（Lewy bodies）的蛋白质会在大脑中那些负责认知、运动和整体行为的特定部位生成。因此，患者会出现记忆问题和类似帕金森病的症状。视幻觉往往出现较早，可作为诊断的重要线索。
额颞叶变性（FTLD） 又称皮克病（Pick’s disease），额颞叶变性是大脑额叶和颞叶内神经细胞逐渐丧失而引起的一组紊乱，导致行为的变化（例如社交时不恰当的反应、失去同理心、缺乏抑制力、判断力差）、言语表达困难及记忆力出现问题——记忆力通常在此病的早期还不成问题。性格和行为的改变往往是最初的迹象。大约 60%的额颞叶变性患者年龄在 45~60 岁，但是额颞叶变性只占痴呆病例的 10%。 21
图 4 健忘、轻度认知损害和痴呆（阿尔茨海默病）
阿尔茨海默病 最常见的一种痴呆。这是一种进行性疾病，通常在症状急剧恶化和变得严重之前会逐步发展。在晚期，该病会使患者难以处理日常事务，难以清晰地思考，难以控制肢体活动，以及难以独立生活。阿尔茨海默病占痴呆病例的 60%~80%，65 岁及以上的美国人中有 1/9 患有该病，它是美国人的第六大死亡原因。近 600 万人患有这种疾病。若有人同时表现出阿尔茨海默病和其他痴呆的症状，这就被称为混合性痴呆。 22
今早醒来的时候，你忘了今天是星期几。这是正常现象还是情况严重的征兆？你记不起 20 年前自己用的电话号码，也记不起高中田径教练的名字。是正常现象吗？当人们在亲友聚会时想不起一些看似很基本的事情，或者想不起一位久未联系的同学的名字时，他们首先会问自己这样一个问题：这是正常现象，还是认知能力下降的第一阶段？玛丽·A.费舍尔（Mary A. Fischer）为美国退休人员协会解释了 6种不值得担心的正常记忆差错。天哪！ 23
心不在焉 你忘记把钥匙放哪儿了？你到餐厅里来是要做什么？我们都会偶尔经历这种情况，我们可以将其归咎于普通的注意力不集中。在一个有日子没去了的地方找不着北是很正常的，但如果你是从平日里常去的商店买完东西后就找不到回家的路，那这可能就不仅仅是心不在焉。在开创性的著作《记忆书》（ The Memory Book ）中，作者哈里·洛莱恩（Harry Lorayne）和杰瑞·卢卡斯（Jerry Lucas）富有表现力地描述了他们所谓的建立“原初意识”的重要过程。 24 他们用这个词仅仅指代“第一次”，比如你第一次看到或做了你想记住的事情。当你最初把钥匙放在桌子上时，你需要对此有一种原初意识，以便记住你把钥匙放在了那里。你需要积极地观察自己当下正在做的事情。事实上，观察对于这种原初意识至关重要，而且这并不只是“看到”。用眼睛“看到”的和用心“观察到”的是有区别的。如果在行动时“心不在焉”，你就什么也观察不到；更重要的是，你也就不可能意识到你的这个行为（学习）及随后产生的记忆。
记忆阻断 这种经历非常典型且令人沮丧，你会觉得肯定存在那么一档子事，可你就是无法回想起它来。你知道自己努力想要说些什么，但它就是被藏起来了。记忆阻断通常是由于几段相似的记忆相互干扰造成的。多项研究表明，在执行记忆任务时，年长的研究对象往往要比年轻的研究对象激活更多的大脑区域。 25 想象一下，这就好比你的记忆检索按钮时不时被卡住。
记忆扰码 你如果曾经把某些细节记错，但却能准确记起一件事的大部分内容或其他主干内容，那么这就是记忆扰码——你把那些小细节搞混了。例如，一位好朋友告诉你，她正在上一个写作培训班，以便完成她的小说。后来，你准确地回忆起了这个信息，但认为她是当面跟你说的，而其实她是在和你打电话时说的。这也许要归咎于海马体发生的小故障，它把事情发生的时间和地点记错了。
记忆淡出 大脑会不断清理旧的记忆，以便为新记忆腾出空间。那些没有被经常回放的记忆就会逐渐消失，因为那些记忆没有得到加强。这就是为什么相比多年前发生的事情，你更容易记住最近做过的事情的细节。这种“不用即忘”的基本记忆特征被称为瞬态性，这在任何年龄都是正常的。
记忆提取困难 这和心不在焉很相似。你刚与某人第一次邂逅，但几秒后，你就想不起她的名字了；你看了一部很棒的电影，但是第二天你告诉朋友时，却完全忘记了电影的名字或主演的名字。随着年龄的增长，大脑神经元之间的联系强度会发生改变，新的信息可能会删除短期记忆中的其他内容，除非这个内容被一遍遍地回放。正因如此，我们要注意当场记住别人的名字，并把这个名字和某个特别或熟悉的东西联系起来，这将帮助你避免出现这种小故障。
蒙圈的“一心多用” 在某个时间点，你能同时有效完成的事情的数量减少了。你也许不能一边写电子邮件一边看电视。研究表明，随着我们变老，大脑需要做出更多努力来保持注意力集中，也需要花费更长的时间才能回到被打断前的原任务中。我们将在本书第 6 章中看到，停止尝试“一心多用”实际上对大脑是一件好事。
阿尔茨海默病是过度诊断吗？这是一个发人深省的问题，也是一个可以引出令人振奋的想法的问题。因为还没有任何确定的方法可以像诊断糖尿病或心脏病那样来诊断阿尔茨海默病，所以人们有可能被过快地贴上这个标签。对一些人来说，事实上他们可以扭转自己认知能力下降的趋势，因为他们从一开始就没有得阿尔茨海默病。这是马吉德·佛杜希博士（Dr. Majid Fotuhi）在与我的一次热烈讨论中提出的观点，而这个观点值得考虑。
佛杜希博士是一名神经科医生和神经科学家，在约翰斯·霍普金斯大学和哈佛医学院从事记忆、衰老和大脑康复领域的研究与临床工作超过 25 年。如今，他治疗的患者有各种复杂的神经问题，从认知损害到脑震荡后综合征、眩晕、慢性偏头痛和注意缺陷障碍。他报告说，通过对患者实施专门为每个个体量身定制的多学科治疗方案，他取得了显著的成果。对他来说，一个全面的大脑保健计划需侧重在与生活方式相关的策略上，以改变风险因素，如血管疾病、维生素缺乏病、肥胖、糖尿病、抑郁、焦虑、睡眠呼吸暂停和久坐。在他本人的研究中，他记录了发生在一些病人身上的巨大改进，他们都曾经对自己大脑的未来感到绝望。但他却让事实说话，用治疗结果来证明他们错了。他甚至记录了，在一个干预项目实施的几周时间里，大脑中至关重要的记忆中心——海马体的体积大幅增长。
我所给出的在家里该如何做的有关建议，无疑与他提供给遍布全美的有机会享受其独家保健服务的高层管理人员的一些医嘱不谋而合。“我想改变一下话题。”佛杜希博士说。通过关注大脑的生长和修复，而非简单地告诉人们他们患了绝症，他希望如今构建更大、更好的大脑的可能性会令更多的人深受鼓舞。他甚至建议我们弃用“阿尔茨海默病”这个绝症术语，并创建新的术语来取而代之，只使用诸如“轻度、中度和重度认知损害”等说法。与我为撰写本书而采访的许多其他研究人员一样，佛杜希博士对将淀粉样蛋白级联假说作为所有阿尔茨海默病患者的诊断基础持批评态度。在 2009 年发表于《自然评论》（ Nature Review ）的一篇文章中，他提出了另一种理论——动态多边形假说。 26
他解释道：“多种风险因素及保护因素相互作用，要么帮助我们在老去的同时保持敏锐，要么加速我们的衰老进程。我仍然认为，将淀粉样蛋白作为大多数人在晚年都会出现的认知衰退的唯一祸首是幼稚的，这种衰退发生的速度快慢不一，且临床表现多有不同。要说淀粉样蛋白是幕后祸首，那也仅是针对早发性阿尔茨海默病患者而言的，与晚年发生的‘阿尔茨海默病’完全不同。”记住这一点。对于许多被诊断为认知能力下降的患者来说，实际情况可能是他们既没有淀粉样蛋白，也没患阿尔茨海默病。
我采访过大脑健康方面的许多顶尖专家，他们都是来自这个领域的各类专业人士和先驱者，其中有一个人的陈述脱颖而出。他就是美国前陆军中校丹·约翰斯顿博士（Dr. Dan Johnston），他曾在从五角大楼到伊拉克的军队中担任军医和研究人员。最近，他与人合伙创办了“脑域”（Brain Span），这是一家公司及实验室，致力于开发产品和项目来帮助人们评估、追踪和改善大脑功能。作为医疗保健提供商，他的公司主要通过医生提供产品。
说约翰斯顿的目标就是优化大脑健康和大脑表现，那就太低估他了。正如他所说，他的目标是要“从顶层做起”，彻底改变人们对于健康的看法。一提到健康，很多人就会立刻关注体重、胆固醇水平、患癌症的风险、血糖水平、心脏健康等问题，却忘记了大脑。相比之下，其他的东西似乎更容易理解，因为大脑被包覆在头骨里面，带有一种神秘感的特质。医疗机构通常只在患者的大脑患病或受损时才会与之接触。但关键的一点是，当你把大脑放在第一位时，其他一切关乎健康方面的东西也就迎刃而解了。大脑是一切的起点，别忘了是它使你之为你。没错，你的心在跳动，但最终让你的心跳动并决定你生活质量的却是你的大脑。没有健康的大脑，你甚至无法做出健康的决定。一个健康的大脑不仅会带来健康的身体、体重等，还会带来更强的自信、更坚实的财务未来，这都要归功于明智的决定、更好的人际关系、生活中更多的爱，以及整体提高的幸福感。
接下来的各章节将把大脑放在首位。如果你还在担心其他的事情，比如体重超了 20 磅、这里疼那里痛、失眠和慢性头痛等，那你不妨挑战自己，将大脑健康放在首位，然后看看会发生什么。