第14章
杜德纳实验室

招兵买马

科学发现由两个部分组成：出色完成研究和组建一个可以出色完成研究的实验室团队。我曾问史蒂夫·乔布斯，他最为出色的产品是哪一款。我以为他会说麦金塔（Macintosh）电脑或苹果手机（iPhone）。乔布斯却说，创造优秀的产品至关重要，但是创建一支能够持续做出此类产品的团队更为重要。

杜德纳非常享受成为一名实验科学家——早早进入实验室、戴上乳胶手套、穿上白大褂，开始用移液器和培养皿开展实验。在伯克利建立实验室后的最初几年，杜德纳能将自己一半的时间花在实验台前。她说：“我不想放弃。我认为我是一位非常优秀的实验人员。我的大脑靠做实验运转。我能在头脑中看到实验，我独自工作时尤为如此。”但是到2009年，杜德纳从基因泰克回到伯克利后，她发现自己必须花更多时间改善实验室，而非将其用于培养细菌。

诸多领域都会出现此类从球员到教练式的转变，既包括从作者转变为编辑，也包括从工程师转变为经理。实验科学家成为实验室领导后，他们的新管理职责包括招聘合适的年轻研究员、为研究员提供指导、检查其研究结果、提议开展新实验，以及根据实践经验提供相关见解。

在完成上述任务方面，杜德纳出类拔萃。在考虑自己实验室中博士生或博士后候选人时，杜德纳会确保其他成员确信，新兵们能够融入队伍。其选拔标准在于，找到能自我指导又具有团队精神的人。随着杜德纳关于CRISPR的研究迅速得到推进，她发现了两名既热情洋溢又聪明过人的博士生，能够成为像布雷克·威登海夫特和马丁·吉尼克一样的团队核心成员。

雷切尔·赫尔维茨

雷切尔·赫尔维茨在美国得克萨斯州奥斯汀长大。用赫尔维茨自己的话说，她小时候是“一个一心学习科学的书呆子”。与杜德纳一样，雷切尔·赫尔维茨渐渐对RNA产生兴趣。在哈佛大学读本科时，赫尔维茨将学习重点放在了分子上。后来，赫尔维茨进入伯克利，攻读博士学位。不出所料，她渴望在杜德纳的实验室工作。2008年，雷切尔·赫尔维茨加入杜德纳实验室。布雷克·威登海夫特颇具人格魅力，其本人对稀奇古怪的细菌充满热情，并乐在其中，这深深吸引了雷切尔·赫尔维茨。她很快进入布雷克·威登海夫特的CRISPR研究领域。赫尔维茨回忆道：“刚开始与布雷克共事时，我几乎对CRISPR闻所未闻。我仅用了两个小时，就读完了所有已发表的该领域论文。布雷克和我都没意识到，我们正站在冰山一角。” ¹

2009年年初，赫尔维茨正在家中准备博士生资格考试。突然，她听到新闻中说，杜德纳决定不继续留在基因泰克，而会重返伯克利。此乃一件幸事。赫尔维茨此前一直计划追随杜德纳，但是自己真心希望留在伯克利，与威登海夫特合作，完成自己关于CRISPR的论文。赫尔维茨与威登海夫特均热爱生物化学，也喜爱户外活动。威登海夫特甚至帮助赫尔维茨开发了一种新型训练和饮食计划，促使她能够重新参加马拉松比赛。

杜德纳在赫尔维茨身上发现了自己所具有的一些特点：CRISPR是一个风险重重的领域，因为该领域出现不久，所以赫尔维茨不做过多考虑，希望立刻进入该领域。杜德纳说：“CRISPR是一个新兴领域，虽然一些学生对此心生畏惧，但对她而言却正合心意。所以我告诉她：‘放手去做吧！’”

威登海夫特通过研究发现Cas1结构后，决定对自己正在研究的细菌中的其他5种CRISPR相关蛋白进行相同研究。他轻松完成了其中4种蛋白的研究，但却难以攻克Cas6 。因此，威登海夫特将赫尔维茨招入队中。赫尔维茨说：“他把问题儿童交给了我。”

结果表明，困难的根源在于，在教科书和数据库中，细菌基因组测序注解有误。赫尔维茨解释说：“布雷克发现，我们遇到重重困难，是因为它们一开始便出了问题。”他们弄清了问题所在，便立刻成功地在实验室制成Cas6。 ²

接下来，他们需要弄清该蛋白的作用和作用原理。赫尔维茨解释说：“我利用杜德纳实验室涉及的两个领域，用生物化学弄清了Cas6的功能，用结构生物学弄清了Cas6的结构。”生物化学实验揭示，Cas6的作用是锁定CRISPR阵列产生的长RNA，将其切割成更短的CRISPR RNA片段。该片段能准确瞄准入侵病毒的DNA。

下一步是破解Cas6的结构，进而解释Cas6的作用原理。赫尔维茨说：“当时，我和布雷克并未掌握独立进行结构生物学研究所需的全部技能。因此，我们向坐在旁边实验台的马丁·吉尼克求助。我问他是否愿意加入项目，向我们演示如何进行结构生物学研究。”

三位科学家发现了一些非同寻常的现象。Cas6与RNA以某种方式连接，而教科书上却说该种方式并不会起效：Cas6可以在RNA中找到能在空间上与之结合的目的序列。赫尔维茨说：“在我们之前见过的其他Cas蛋白中，没有一种能做到这一点。”结果表明，Cas6能够识别并精确切割特定位置，而不扰乱其他RNA。

在三人的论文中，他们将这一发现称为“意料之外的识别机制”。在Cas6与正确序列相互作用的位置，存在一种“RNA发夹”。在发现其作用原理的过程中，分子外形的扭曲和折叠再次成为关键。 ³

山姆·斯腾伯格

2008年年初，山姆·斯腾伯格入选多个顶级博士项目，其中不乏哈佛大学和麻省理工学院。他最终决定进入伯克利。因为此前，斯腾伯格曾与杜德纳见面，想要与她共同开展RNA结构研究。但最终，山姆·斯腾伯格为能完成一篇科研论文而推迟入学。论文与他在哥伦比亚大学读本科时期的研究有关。 ⁴

在延期入学的那段时间，山姆·斯腾伯格听说杜德纳突然加入基因泰克，也听说杜德纳更为突然地重整旗鼓，他对此颇感惊讶。他担心，自己是否做出了正确的选择，于是便向杜德纳发了一封邮件，询问她在伯克利做研究的决心有多么坚定。斯腾伯格坦言：“我不敢当面问她，因为我当时太紧张了。”杜德纳回复了斯腾伯格的邮件，令他心安志定。在邮件中，杜德纳表示，自己现在坚定不移，确定伯克利是适合自己的地方。斯腾伯格说：“我对她的回复确信无疑，我决定坚决执行我的计划，前往伯克利就读。” ⁵

赫尔维茨邀请斯腾伯格到自己和男朋友共同居住的公寓，共进逾越节晚餐。与其他大多数逾越节晚餐不同，此次晚餐对话的主题是CRISPR。斯腾伯格说：“我一直让她向我介绍她所做实验的更多内容。”赫尔维茨正在撰写一篇关于Cas酶的论文。她给斯腾伯格看了该篇论文，斯腾伯格为之着迷。斯腾伯格说：“后来，我向珍妮弗明确表态，我不想一直研究RNA干扰。我告诉她，我想转而研究CRISPR这一新物质。”

哥伦比亚大学教授埃里克·格林（Eric Greene）做了一场关于单分子荧光显微镜技术的报告。听了报告后，斯腾伯格试探着问杜德纳，自己是否能够尝试采用该方法，将其用于一种CRISPR-Cas蛋白研究。杜德纳答复说：“没问题。一定要用。”此举属于杜德纳喜欢的那种冒险方式。将点点滴滴相连，进而纵览全局，一直是杜德纳取得科学成就的原因。杜德纳担心，斯腾伯格只能解决关于CRISPR的小型课题。在夸奖斯腾伯格聪明过人、天赋异禀之后，杜德纳直截了当地说：“现在，你属于大材小用了。你没有承担与你这样的学生的能力相匹配的项目。否则，我们何必从事科学研究？我们进行科学研究的目的是紧紧抓住重大问题，承担风险。如果不尝试，你就永远无法取得突破。” ⁶

杜德纳说服了斯腾伯格。斯腾伯格此前曾询问，自己能否前往哥伦比亚大学，用一周时间进一步了解该项技术。后来，斯腾伯格在自己的博士论文的致谢部分写道：“她（杜德纳）不只把我送往那里待了一周，尝试使用这一技术。最终，我在那里待了整整6个月，而她支付了全部费用。”在回到自己母校后的6个月里，斯腾伯格学会了使用单分子荧光法检测Cas酶的行为。 ⁷ 此项研究催生了两篇突破性论文。斯腾伯格、哥伦比亚大学的埃里克·格林、吉尼克、威登海夫特和杜德纳为共同作者。两篇论文首次准确表明，CRISPR系统中受RNA引导的蛋白如何找到入侵病毒的目标序列。 ⁸

威登海夫特变成了榜样。斯腾伯格对他越发友善。2011年年末，威登海夫特为《自然》杂志撰写关于CRISPR的评论文章时，两人有机会在紧张忙碌的一周共同进行研究。 ⁹ 两人花了几天时间，一起坐在电脑前，讨论措辞，选择供出版使用的插图。在温哥华参加一场会议时，两人住在同一个房间，关系更加紧密。斯腾伯格说：“我自己的科学盛宴正是从那时开始的。因为我开始思考，我如何能够开展更为重大的研究，吸引布雷克与我共事。” ¹⁰

斯腾伯格、威登海夫特和赫尔维茨坐在实验室的一个隔间内，彼此仅相距几米。这里成为生物怪咖的藏身之所。在开展大型实验期间，他们会就实验结果打赌下注。布雷克会问：“我们的赌注是什么？”然后他自己回答：“我们赌一杯奶昔。”问题在于，也许是因为伯克利成了流行之地，也许它尚未引领潮流，校园里并没有奶昔店。但是，他们会记录奶昔数量，统计比分。

实验室里产生的友情并非意外：在招聘过程中，杜德纳既注重确保新人适合团队，也会认真评估他们的科研成就。一天，我们走进杜德纳的实验室，我问她，她的做法是否可能淘汰了一些并不合适的杰出人才，比如喜欢质疑他人或扰乱团队思考却令团队受益匪浅的人？杜德纳说：“我有所考虑。我知道，有些人喜欢具有创造性的冲突。但是我喜欢在实验室中能团结协作的人。”

女性领导力

罗斯·威尔逊（Ross Wilson）是俄亥俄州立大学刚刚毕业的博士生。威尔逊申请杜德纳实验室博士后的职位时，吉尼克单独与他谈话，给他提了个醒。吉尼克告诉威尔逊：“你必须自食其力。如果你不算积极上进，那珍妮弗不会提供太多帮助，也不会替你进行研究。有时，她似乎不闻不问。但是如果你积极主动，她就会为你提供冒险的机会，给你真正能启迪心智的指导，在你需要时出手相助。” ¹¹

2010年，威尔逊申请博士后职位时只到杜德纳的实验室参加了面试。威尔逊尤为关注RNA与酶相互作用的原理，认为杜德纳是世界领先的专家。杜德纳同意威尔逊加入团队时，他喜极而泣。威尔逊说：“我当时的确留下了喜悦的泪水。在我的一生中，仅此一次。”

威尔逊说，吉尼克的提醒“分毫不差”。但是对于威尔逊这样一个自驱型的人而言，吉尼克的话使杜德纳的实验室成为一个激动人心的工作场所。现在，威尔逊在伯克利运营自己的实验室，与杜德纳的实验室合作进行研究。威尔逊说：“她绝对不会紧紧盯着你，但是她会与你共同检查实验和实验结果。有时，她会压低声音，盯着你的眼睛，身体前倾，说：‘如果你试试……会怎么样？’”然后，她会介绍一种新方法、一项新实验，甚至提出一个重大的新想法，通常还涉及一些使用RNA的新方法。

比如，有一天，威尔逊来到杜德纳的办公室，向她展示实验结果，说明自己利用晶体学解析的两个分子是如何相互作用的。杜德纳说：“如果在了解其作用原理的基础上，你能干扰此种互动，也许我们可以在细胞内部进行相同干扰，进而能观察到这种做法如何改变细胞行为。”杜德纳的建议促使威尔逊不局限于试管，而进一步潜心钻研细胞内部的工作原理。威尔逊说：“我从来没有考虑过这么做，但是这种做法的确奏效了。”

在自己的实验室时，杜德纳在上午几乎都会安排实验室中一定数量的研究人员展示最新成果。杜德纳会提出苏格拉底式的问题：你有没有考虑过添加RNA？我们可以设想在细胞中加入RNA吗？吉尼克说：“你在开展自己的项目时，她能用熟练的技巧，提出恰到好处又至关重要的问题。”这些问题的作用是让杜德纳的实验人员见微知著，看到大局。杜德纳会问，你为何这么做？这有何意义？

虽然在一名实验人员的项目进行的早期阶段，杜德纳会采取放任自流的方式开展工作，但是随着项目越发接近取得成果的阶段，杜德纳会积极参与。卢卡斯·哈林顿（Lucas Harrington）曾经是杜德纳的学生。哈林顿说：“在研究中，一旦出现令人激动的情况，或真正的发现，她能感觉到何时至关重要，然后便全身心投入。这是一种与生俱来的能力。”那正是杜德纳争强好胜的天性显露的时刻。她不愿意看到别的实验室先于自己获得发现。哈林顿说：“她可能会出人意料地冲入实验室，却不会提高嗓音，而是明确地告诉我们，该做什么，要迅速完成什么。”

杜德纳的实验室获得一项新发现后，杜德纳会坚持不懈地发表论文。她说：“我发现期刊编辑青睐咄咄逼人或争强好胜的人。我的天性虽然未必如此，但是当期刊编辑认为我们的研究并不重要时，我就会变得更为大胆激进。”

在自我推销方面，科学界的女性易于腼腆害羞。2019年，一项针对超过600万篇由女性担任主要作者的文章的研究发现，女性使用“新奇”“独一无二”“史无前例”等自我推销术语描述自己的发现的可能性更小。在最权威的期刊中，该项研究中说明的趋势尤为明显。一般来说，此类期刊介绍的几乎都是具有突破性的研究。在影响力最大、介绍最为尖端的研究的期刊中，女性在描述自己的研究时，使用积极、自我推销式的词汇的可能性要比男性低21%。这种情况在一定程度上导致女性论文被引频次比男性论文低10%。 ¹²

杜德纳并未落入这一陷阱。例如，2011年的某一天，杜德纳、威登海夫特和杜德纳的伯克利同事伊娃·诺加莱斯完成了一篇论文。论文主题是名为CASCADE的Cas酶的排列问题。此种酶可以将目标精准锁定于发起入侵的病毒的DNA，然后产生一种酶，将DNA切割成成百上千段。三人将论文递交至最为权威的期刊之一——《自然》杂志。论文通过了审核。但是编辑们表示，该项突破的重要程度不足以让论文成为期刊中的专题“文章”，所以他们希望将论文作为“报告”发表。此举令论文的重要性有所下降。面对论文迅速得到重要发表机构的通过，大多数团队会兴奋不已。但是杜德纳却心烦意乱。她坚持认为，该篇论文是一项重大进步，理应得到重视。她写了一封信，请求他人写信支持。但是编辑们态度坚决。威登海夫特说：“如果《自然》杂志同意发表论文，大多数人会高兴得手舞足蹈，珍妮弗却坐立难安。论文将以报告而非文章的形式发表，她因此怒不可遏。” ¹³ K0QKVVAtdBI2uQ5Uot7jLC7j/5mvo+YG4JJ7l0TB+juLZDJ3sTtwbFsD0vhVs94p