第12章
科学是创新之母

基础研究和创新的线性模型

包括我自己在内的科技史学家经常撰写关于“创新的线性模型”的内容。该模型由范内瓦·布什（Vannevar Bush）提出。范内瓦·布什是麻省理工学院工程系主任，是美国雷神（Raytheon）公司联合创始人之一。在第二次世界大战期间，范内瓦·布什担任美国科学研究与发展办公室主任。该部门负责监督雷达和原子弹的发明工作。在1945年的一份名为《科学——无尽的前沿》的报告中，布什表示，受好奇心驱动而发展的基础科学是种子，最终将催生新技术与创新。布什写道：“新产品和新工艺不会以完全成熟的状态出现，而是建立于新原理和新概念之上。最纯粹的科学领域的研究历经千辛万苦，提出了此类新原理和新概念。基础研究会引领技术进步。” ¹ 根据该份报告，哈里·杜鲁门总统成立了美国国家科学基金会。该基金会是政府机构，为基础研究提供资金，支持对象主要为大学院校。

关于线性模型的部分内容的确属实。在量子理论和半导体材料表面物理学领域，基础研究促进了晶体管发展。但是情况并不简单，也并非全然线性。晶体管由贝尔实验室开发。贝尔实验室是美国电话电报公司（AT＆T）的研究机构。该实验室聘用了诸多基础科学的理论学家，比如威廉·肖克利（William Shockley）和约翰·巴丁（John Bardeen）。甚至阿尔伯特·爱因斯坦也曾到访此处。但是，除了理论学家，实验室还拥有实践能力强的工程师和攀爬信号塔的技术工人，他们知道如何增强电话信号。实验室将两类人员融为一体，同时让业务开发管理人员加入其中。管理人员懂得如何努力推动实现洲际长途通话。这些人员会相互学习，促进彼此进步。

起初，CRISPR的故事似乎与线性模型吻合。诸如弗朗西斯科·莫伊卡等基础科学研究人员纯粹出于好奇，钻研一种自然怪象，为诸如基因编辑和抗击冠状病毒工具等应用技术的发明奠定了基础。然而，与晶体管一样，该项研究的进展并非单向线性过程。恰恰相反，基础科学家、实践创新者和商业领袖轮番登场。

科学可以成为创新之母。但是，正如马特·里德利（Matt Ridley）在其作品《创新的起源》一书中指出的，有时，创新走的是双行道。里德利写道：“虽然创新是科学之母，但被开发的技术和工艺常常起效在先，而对其形成理解往往在后。蒸汽机促使人们理解热力学，而非相反。装有动力装置的飞机近乎全面推动了空气动力学的发展。” ²

CRISPR的历史丰富多彩，提供了又一个精彩绝伦的故事，再次印证了基础科学和应用科学共荣共生。而这一故事与酸奶密不可分。

酸奶制造者：巴兰古和霍瓦特

随着杜德纳和团队成员开始就CRISPR进行研究，两位来自不同大洲的年轻的食品科学家也在研究CRISPR。两人的目标是改进酸奶和芝士的制作方法。鲁道夫·巴兰古身在美国北卡罗来纳州，菲利普·霍瓦特则在法国。两人在丹尼斯克任职。丹尼斯克是一家丹麦食品原料公司，生产发酵剂，该产品能促进并控制乳制品发酵。

酸奶和芝士的发酵剂由细菌制成。发酵剂的全球市场价值为400亿美元，其最大威胁是能将细菌赶尽杀绝的病毒。因此，丹尼斯克愿意投入大量资金，研究细菌针对病毒的防御方法。该公司拥有一项重大优势：它拥有它所用过的所有细菌DNA序列的历史记录。巴兰古和霍瓦特在一次会议上首次听说莫伊卡进行的CRISPR研究，两人便利用公司的细菌DNA序列记录，建立了基础科学与商业之间的往来。

巴兰古生于巴黎，因此他与生俱来对食品心怀热情。他也热爱科学。上大学时，巴兰古决定将两种热情融为一体。为了进一步了解食品，巴兰古从法国搬到北卡罗来纳州。他是我有生以来遇见的唯一一个做出如此举动之人。巴兰古进入位于罗利的北卡罗来纳州立大学就读，取得酱菜泡菜发酵学硕士学位。随后，巴兰古继续在母校深造，取得博士学位，与一位在课堂上相遇的食品科学家喜结连理。巴兰古的妻子前往奥斯卡·迈耶肉制品公司工作时，巴兰古便跟随妻子到了威斯康星州麦迪逊。麦迪逊也是丹尼斯克所在地。该公司生产成百上千吨细菌发酵剂，用于制作包括酸奶在内的发酵乳制品。2005年，巴兰古在该公司任研究总监一职。 ³

几年前，巴兰古与另一位法国食品科学家菲利普·霍瓦特成为朋友。霍瓦特当时在丹尼斯克的一所实验室任研究员。该实验室坐落于法国中部城镇当热圣罗曼。霍瓦特当时正在开发工具，以鉴定攻击不同菌株的病毒。两人开启了远程合作，共同开展CRISPR研究。

在法国期间，两人每天通话两到三次，制订详细计划。两人的方法是，使用计算生物学，研究丹尼斯克海量数据库中细菌的CRISPR序列。他们首先研究的是嗜热链球菌。这种细菌是乳制品培养菌产业的“老黄牛”。两人获得该类细菌的CRISPR序列后，将其与攻击该类细菌的病毒的DNA进行对比。丹尼斯克历史数据的美妙之处在于，自20世纪80年代早期以来，每年都有菌株被纳入数据库。因此，巴兰古和霍瓦特能观察到细菌随时间推移所发生的变化。

两人注意到，在一次大型的病毒入侵后不久，数据库所收集的细菌就为抗击此类病毒的序列产生了新间隔序列。这一现象表明，细菌获取了病毒序列，用以抗击病毒未来的进攻。由于现在免疫力成为细菌DNA的一部分，因此这种免疫力将传递给细菌未来所有的后代。2005年5月，在完成一次具体对比后，两人发现，他们大功告成。巴兰古回忆道：“我们看到，菌株的CRISPR序列和攻击细菌的病毒的序列百分之百吻合。那是发现答案的时刻。” ⁴ 两人的成功至关重要，是对弗朗西斯科·莫伊卡和尤金·库宁所发表论文的证明。

随后，巴兰古和霍瓦特取得了颇具价值的成绩：两人证明，他们可以自己设计并增加间隔区，改造此种免疫力。由于霍瓦特所使用的法国的研究设施未获授权，无法进行基因工程改造，因此巴兰古选择在威斯康星的实验室完成该部分实验。巴兰古说：“我发现，将病毒的序列置入CRISPR内，细菌就会产生针对该种病毒的免疫力。” ⁵ 此外，两人还证明，对于获取新间隔序列、抗击病毒攻击，Cas酶具有决定性作用。巴兰古回忆道：“我提取了两种Cas基因。12年前，做到这点并不容易。其中一个基因是Cas9。我们证明，离开Cas9基因，你就会失去抵抗力。”

2005年8月，两人用这些发现申请专利，其中一项成为CRISPR-Cas系统首批专利之一。那年，丹尼斯克开始使用CRISPR，为其菌株接种疫苗。

2007年3月，巴兰古和霍瓦特在《科学》杂志上发表了一篇论文。巴兰古说：“那是美妙绝伦的时刻。我们是一家不知名的丹麦公司的员工，向杂志递交了一篇关于生物体内鲜为人知系统的论文，而科学家对这一系统不屑一顾。论文进入审核阶段，就已使我们喜出望外。结果，杂志通过了我们的论文！” ⁶

CRISPR会议

巴兰古和霍瓦特的论文推动科学家显著提升了对CRISPR的兴趣。伯克利生物学家吉莉安·班菲尔德曾于言论自由运动咖啡馆邀请杜德纳加入其研究。这次，班菲尔德立刻给巴兰古打了电话。两人决定采取新兴领域先驱经常做出的行动：召开年会。首场会议由班菲尔德和布雷克·威登海夫特组织，于2008年7月末在加利福尼亚大学伯克利分校的斯坦利楼举行。杜德纳的实验室就位于此处。此次会议只有35人参加，其中包括弗朗西斯科·莫伊卡。莫伊卡从西班牙来到现场，担任演讲嘉宾。

在科学界，远距离合作具有良好成效，在CRISPR领域尤为如此，巴兰古和霍瓦特便是证明。但是距离相近可以激发更为剧烈的反应。人们在诸如言论自由运动咖啡馆之类的地方饮茶时，便能集思广益。巴兰古说：“如果没有CRISPR会议，该领域就不会按照现在的速度发展，也不会形成合作，大家永远无法建立友谊。”

会议规则十分宽松，有利于人们建立对彼此的信任。参会人员可以随意谈论他们尚未发表的数据，其他参会者也不会利用这些数据。班菲尔德后来说：“在小型会议上，参会者共享未发表的数据和观点，人人为我，我为人人。这些会议能够改变世界。”在诸多创举中，有一项是规范术语和名称，包括使用统一名称，命名CRISPR相关的蛋白质。西尔万·莫罗（Sylvain Moreau）是参加会议的先驱之一。莫罗将7月的会议称为“我们的科学圣诞聚会”。 ⁷

松特海姆与马拉菲尼

会议首次召开那年，取得了一项重大进步。卢西亚诺·马拉菲尼和其导师——芝加哥西北大学的埃里克·松特海姆证明，CRISPR系统的目标是DNA。换言之，CRISPR并未通过RNA干扰发挥作用。班菲尔德首次联系杜德纳时，学界普遍达成共识，认为RNA干扰是CRISPR起效的途径。恰恰相反，CRISPR系统的目标是入侵病毒的DNA。 ⁸

这一发现具有惊天动地的影响。正如马拉菲尼和松特海姆所发现的，如果CRISPR系统的目标是病毒的DNA，那么该系统便可能成为一个基因编辑工具。这一影响深远的发现把全世界对CRISPR的兴趣推向新高度。松特海姆说：“该发现催生了一个想法，可实现对CRISPR本质的改变。如果CRISPR可以瞄准并剪切DNA，它就能帮你根除基因问题。” ⁹

还有许多问题需要解决，才能让这一设想变为现实。马拉菲尼和松特海姆并不知道CRISPR酶究竟如何剪切DNA。CRISPR酶可能会以一种与基因编辑不相容的方式，进行DNA剪切。然而，2008年9月，两人就将CRISPR用作DNA编辑工具，提交了一份专利申请。该项申请遭到拒绝，这一结果合情合理。两人认为，在未来某一天，CRISPR可以成为基因编辑工具。这种想法虽然并无不妥，但是尚未有实验证据对此予以支持。松特海姆坦言：“你无法为一个想法申请专利。你必须实实在在地发明出你声称存在的东西。”两人也试图向美国国立卫生研究院申请一笔资金，致力于将基因工具变为现实，但这项申请同样遭到拒绝。但是，两人创造了历史，他们最先提出，可将CRISPR-Cas系统作为基因编辑工具使用的方法。 ¹⁰

此前，松特海姆和马拉菲尼一直研究诸如细菌等细胞内的CRISPR。有些分子生物学家同样进行了此类研究，也于当年发表论文。但是，为了确定系统中的基本组成部分，研究者需要采用不同方法：通过在试管中分离出组成部分，生物化学家得以从分子层面解释微生物学家和计算遗传学家的发现。前者使用试管获得发现，后者利用在电脑中对比测序数据获得发现。

马拉菲尼坦言：“在试管中进行实验时，你永远无法完全确定反应原因。我们无法看到细胞内部，看不到物质作用的原理。”为了充分理解每个组成部分，你需要将其从细胞中取出，放入试管。在试管中，你可以准确控制其中的物质。这是杜德纳的专长，也是布雷克·威登海夫特和马丁·吉尼克来杜德纳实验室的目的。杜德纳后来写道：“解决此类问题需要我们越过遗传学研究，采取更具生物化学特性的方法。这种方法将帮助我们分离出组成CRISPR的分子，研究分子行为。” ¹¹

但是首先，杜德纳虚晃一枪，走上了一段莫名其妙的职业发展弯路。 PFp10hk+L3lKoIaY5SJUgMvO8QFLp5xjsyELGV2oi4yJbwZtLEVvqEX0Ge51EGg2