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第8章
伯克利

向西进发

杜德纳和同事所撰写的关于发现RNA结构的文章,于1996年9月发表在《科学》杂志上。在该篇文章中,杜德纳的名字位于最后。这表明,她是实验室负责人,是主要研究员。杰米·凯特的名字位于首位,因为他完成了最为重要的实验。 1 到那时,两人不仅仅是科学研究上的伙伴,而且已经成为恋人。杜德纳办理完离婚手续后,与杰米于2000年夏在梅拉卡沙滩酒店结婚。该酒店与希洛之间隔着整个夏威夷岛。两年后,两人生下了独生子安德鲁(昵称为安迪)。

那时,凯特已成为麻省理工学院的助理教授,因此两人往返于纽黑文和剑桥。虽然乘火车不到三个小时,但是对于一对新婚夫妇而言,这段旅程也令人身心俱疲。因此两人决定看看是否能在同一座城市工作。 2

为了留住杜德纳,耶鲁大学做出了努力,将她提拔至一个重要的教授职位。为解决学术研究方面“两地分居”的问题,耶鲁大学也为凯特提供了一个职位。但是结构生物学家汤姆·斯蒂兹曾向两人展示低温制冷技术,而此项研究与凯特想进行的研究属于同一类型,于是斯蒂兹认为凯特会给自己的成功带来冲击。凯特说:“我的直接竞争对手在耶鲁大学。他是一个了不起的人。但是和他在同一所大学共事并非易事。”

2003年在夏威夷,杜德纳、丈夫杰米·凯特和儿子安迪

哈佛大学为杜德纳在化学和化学生物学系提供了一个职位,该系刚刚更名,正在不断发展壮大。杜德纳以客座教授的身份前往。第一天,系主任便亲手将一封终身职位的聘用函交给杜德纳。对杜德纳而言,鉴于凯特在麻省理工学院,她在哈佛大学工作的这一安排似乎完美无缺。 杜德纳说:“我正在考虑,我定居在波士顿是多么棒的一件事。这儿是我研究生时期所在城市,我曾在这儿度过一段美好时光。”

设想假如杜德纳留在哈佛大学,她的职业生涯将多么不同,这是一件有意思的事情。与麻省理工学院和两校共同管理的布洛德研究所一样,哈佛大学也是生物技术研究的孵化池,在基因工程技术领域尤为如此。十年后,杜德纳会和在剑桥 的各领域的研究人员一起,你追我赶,将CRISPR开发成一种基因编辑工具。与她合作的研究人员包括哈佛大学教授乔治·丘奇,以及布洛德研究所的张锋和埃里克·兰德尔——两人后来成为杜德纳的死敌。

然后,杜德纳接到加利福尼亚大学伯克利分校的一通电话。她的第一反应是,不论学校提供何种条件,自己要一律回绝。但是,杜德纳告诉凯特这一情况时,凯特深感震惊。凯特说:“你应该回电话。伯克利不错。”凯特成为加利福尼亚大学圣克鲁兹分校的博士后研究员时,经常前往由伯克利管理的劳伦斯伯克利国家实验室,用粒子回旋加速器进行实验。

两人参观了伯克利校园。在此期间,杜德纳仍然不愿前往伯克利工作,但凯特却兴致盎然。凯特说:“我的性格与西部人更为相像。剑桥令我紧张焦虑。我当时的老板总是打着领结上班。而伯克利对我来说充满活力,一想到能在伯克利工作,我的心情就变好了。”伯克利是一所公立大学,这一点令杜德纳满意。她非常听劝,到2002年夏,两人进入伯克利工作。

两人选择伯克利,体现了他们对美国公立高等教育的信念。其根源要追溯到美国南北战争时期。当时,亚伯拉罕·林肯认为,公立教育至关重要,进而推动通过了1862年的《莫里尔法案》。该法案通过销售联邦土地,得到资金,建立了新的农业和机械学院。

其中一所学院为农业矿业机械艺术学院。该学院成立于1866年,位于美国加利福尼亚州奥克兰附近。学院成立两年后,与邻近的加利福尼亚学院合并,后者为私立院校。合并后的学校成为加利福尼亚大学伯克利分校,并逐渐跻身世界最大的研究机构和最高学府。20世纪80年代,加利福尼亚大学伯克利分校超过一半的资金由美国国家层面提供。然而,从那以后,伯克利分校和其他大多数公立大学一样,一直存在资金减少的问题。杜德纳入职伯克利分校时,学校获得的国家资金仅占预算的30%;到2018年,国家资金再遭削减,占学校资金的总比重不到14%。结果,2020年,加州居民在伯克利分校的本科学费为每年14 250美元,比2000年的本科学费高两倍多。加上住宿费、伙食费及其他费用,每学年的总花费约为36 264美元。对于加利福尼亚州外的学生,每学年的总花费约为66 000美元。

RNA干扰

杜德纳对RNA结构的研究,无意间将她带入其职业生涯的下一个领域——病毒学。具体而言,杜德纳对一个问题饶有兴趣:冠状病毒等一些病毒的内部含有RNA,而此类RNA又是如何帮助这些病毒入侵细胞的蛋白质合成系统的呢?2002年秋,杜德纳度过了自己在伯克利的第一个学期。在此期间,中国报告了一种病毒。该病毒会导致引发一种重症急性呼吸综合征(非典型肺炎,SARS)。虽然许多病毒是由DNA组成遗传物质的,但SARS病毒是一种含RNA的冠状病毒。18个月后,SARS疫情退去,全球近800人因疫情殒命。该病毒的官方名称为重症急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)。2020年,该病毒被更名为重症急性呼吸综合征冠状病毒1型(SARS-CoV-1)。

杜德纳也对RNA干扰的现象产生了兴趣。一般情况下,细胞内由DNA编码的基因会派出信使RNA,指导蛋白质生成。RNA干扰的作用与其名称的含义一致:小分子会找到方法,干扰此类信使RNA。

20世纪90年代,科学家发现了RNA干扰。研究人员当时设法加强牵牛花的颜色基因,使其紫色加深,此举在一定程度上促进了人们对RNA干扰的发现。但是,该过程最终抑制了某些基因,色彩斑驳的牵牛花应运而生。1998年,克莱格·梅洛(Craig Mello)和安德鲁·法尔(Andrew Fire)在一篇论文中创造了“RNA干扰”这一术语。两人后来发现了RNA干扰在线虫(一种小蠕虫)体内发挥作用的原理,并因此获得诺贝尔奖。 3

RNA干扰通过使用Dicer酶发挥作用。Dicer酶会将一长段RNA剪切为小段。小段RNA随后将执行搜寻与摧毁的任务:这些小段会寻找与其碱基 配对的信使RNA分子,随后使用一种如同剪刀的酶,将该信使RNA分子切碎。该信使RNA携带的遗传信息因而无法表达出来。

杜德纳开始进行研究,旨在发现Dicer酶的分子结构。此前,她使用X射线结晶,研究了自我剪接RNA内含子的结构。这次,杜德纳使用同样的方法,绘制Dicer酶扭转、折叠的过程,希望以此揭示其作用原理。那时研究人员并不知道,该Dicer酶怎样得以精准无误地将RNA切割成特定长度的碱基序列,进而抑制某一特定基因的表达。杜德纳研究Dicer酶结构,证明了Dicer酶的作用如同一把尺子。这把尺子的一端有一个夹子,用以抓住一条长RNA链;另一端有一把刀,用于切割出特定长度的RNA片段。

杜德纳和其团队进行了进一步研究,证明为了创制抑制其他基因的工具,Dicer酶中的一个特定部分可以获得替换。在2006年撰写的论文中,杜德纳团队写道:“也许,此项研究中最令人激动的发现是,可以重新构造Dicer酶。” 4 此项发现颇为实用。凭借该发现,研究人员可以使用RNA干扰来移除多种基因,既能以此发现各个基因的作用,也可调节基因活动,达到医疗目的。

在冠状病毒时代,RNA干扰可能还具有另一项作用。纵观地球生命史,有些生物(但不是人类)已进化出使用RNA干扰的能力,以抗击病毒的攻击。 5 正如杜德纳于2013年在一份学术期刊中所写的,研究人员希望找到使用RNA干扰的方法,进而保护人类免遭感染。 6 同年,《科学》杂志上发表的两篇论文提供了强有力的证据,证明使用RNA干扰保护人类可能行之有效。当时,科学家希望,未来某一天,RNA干扰药物将成为治疗严重病毒感染的好方法,其中就包括由新冠病毒引发的感染。 7

2006年1月,杜德纳关于RNA干扰的论文发表在《科学》杂志上。几个月后,一份名不见经传的期刊刊登了一篇论文,论文作者描述了自然界中一种截然不同的抗病毒机制。该论文作者为一位没什么名气的西班牙科学家。这位科学家发现了细菌等微生物中的机制。与人类相比,微生物与病毒的对抗历史更为久远,甚至更加残酷。起初,研究该系统的许多科学家认为,该机制是通过RNA干扰起作用的。不久,科学家们便会发现,这一现象甚至更加有趣。 z3n7ZaTrhDtcFobuy5jhsskPpbmbeZCaBgGwvXhewU6NrBXs8Gm6MrhAuU4DAnM3

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