第6章
RNA

中心法则

要想实现拥有编写及阅读人类基因能力的目标，就需要将焦点从DNA转向其名气稍逊一筹的兄弟，这位兄弟实际上携带DNA的加密指令。RNA是细胞内的另一种分子，与DNA颇为相似。但是在自身核糖-磷酸骨架中，RNA多含一个氧原子，且其所含的四个碱基也有一个与DNA的不同。

DNA也许是世界上最为著名的分子，它既出现在杂志封面上，也用于比喻社会或组织中根深蒂固的特性。但是像许多知名分子一样，DNA自身不会发挥太大作用，它主要在我们细胞的细胞核内闭门不出，从不探索外面的世界。其主要活动是保护其编码的信息，偶尔也会进行自我复制。反观RNA，它会真真正正走出去，开展实际工作。RNA并没有坐在家中，负责管理信息，而是产出诸如蛋白质等实际产品。请注意！从CRISPR到新冠肺炎，RNA分子将成为本书和杜德纳学术生涯的主角。

人类基因组计划实施期间，科学家们主要将RNA视为信使分子，其作用是携带细胞核内DNA的指令。一小段编码基因的DNA会转录为一段RNA，随后，该RNA片段进入细胞生产区域。在那里，“信使RNA”促进生成正确的氨基酸序列，产生特定蛋白质。

这些蛋白质类型多样。例如，纤维状蛋白质会形成多种结构，如骨骼、组织、肌肉、毛发、指甲、肌腱和皮肤细胞。膜蛋白会在细胞内传递信号。此外，还有最令人着迷的蛋白质类型：酶。酶具有催化作用，可在所有生物体内激发、加快并调节化学反应。细胞内几乎所有活动都需要酶的催化作用。请多多关注酶，因为它将与RNA一起，在本书中联袂闪耀，成为彼此的舞伴。

与沃森共同发现DNA结构5年后，弗朗西斯·克里克想出了一个名称，为从DNA到RNA的遗传信息传递、形成蛋白质的过程命名。这一名称叫生物学“中心法则”。后来，克里克承认，“法则”一词暗指永恒不变、不容置疑的信仰 ，选词不当。 ¹ 但是“中心”一词恰到好处。即使更改“法则”这一用词，这一过程依然处于生物学中心。

核酶

托马斯·切赫（Thomas Cech）和西德尼·奥尔特曼（Sidney Altman）基于独立研究发现，在细胞中，蛋白质并非构成酶的唯一分子。随后，中心法则首次获得微调。两人在20世纪80年代初进行研究，获得了令人意外的发现，即某些类型的RNA同样可以变为酶。该研究帮助两人获得了诺贝尔奖。具体而言，两人发现，某些RNA分子可通过激发一项化学反应，进行自我分裂。两人将此种具有催化作用的RNA称为“核酶”。这一名称由“核糖核酸”和“酶”两个词组合而成。 ²

切赫和奥尔特曼是通过研究基因内含子获得这一发现的。部分DNA序列不会为指导蛋白质生成的指令进行编码。此类序列转录进RNA分子后，致使RNA分子无法继续执行任务。因此，必须将该部分切除，确保RNA随后能快速指导生成蛋白质。切除这些内含子，并随后把RNA的有用部分重新拼接，是一个剪切-拼接的过程，需要一种催化剂。一般情况下，一种蛋白质酶会在此过程中发挥催化作用。但是，切赫和奥尔特曼发现，某些内含子可以不依赖于蛋白质酶，实现自我剪接！

该发现引出了一些有意思的推论。如果某些RNA分子可以储存遗传信息，同时具有催化剂作用，能促进化学反应，那么对于生命起源而言，这些RNA分子可能比DNA更具基础性作用。在没有蛋白质发挥催化剂作用的情况下，DNA本身无法进行自我复制。 ³

研究RNA，而非DNA

1986年春，杜德纳的实验室轮换任务画上了句号。她询问杰克·绍斯塔克自己能否留在实验室，请他做自己的导师，完成自己的博士研究。绍斯塔克虽然答应了，但是他告诉杜德纳，自己将放弃对酵母DNA的研究。在其他生物化学家对人类基因组计划的DNA测序兴奋不已之时，绍斯塔克却决定将实验室研究重点转向RNA。他认为，RNA研究可能会解释最大的生物学秘密：生命起源。

绍斯塔克告诉杜德纳，切赫和奥尔特曼发现了某些RNA具有酶的催化能力的原因。他自己对这一发现极感兴趣。他的目标是：确认此类核酶能否利用这一能力进行复制。绍斯塔克问杜德纳：“这段RNA能产生化学反应，实现自我复制吗？”他认为，这一问题应成为杜德纳博士论文的主题。 ⁴

杜德纳发现，绍斯塔克的研究热情具有感染力，她随即报名，成为绍斯塔克实验室首位研究RNA的研究生。她回忆道：“学生物学时，我们学习了DNA的结构和密码，了解了细胞内的蛋白质是如何发挥催化作用，推动其进行重大活动的。我们将RNA视作反应迟钝的媒介，把其当作某种中间管理人。在哈佛大学认识杰克·绍斯塔克这位年轻天才，我颇感意外。他想全心全意投入于RNA研究。因为他认为，RNA是理解生命起源的关键所在。”

当时，绍斯塔克久负盛名，杜德纳却是无名之辈。两人冒着风险，转而专注于RNA研究。绍斯塔克回忆道：“我们并没有随波逐流，去研究DNA。我们要引领新研究，探索科学家们曾经视而不见而我们感到兴奋不已的前沿领域。”科学家们后来认为，RNA是一项技术，可将其用于干预基因表达或编辑人类基因。在此之前很久，绍斯塔克和杜德纳便投入于RNA研究。出于对自然运作的纯粹好奇，绍斯塔克和杜德纳对此孜孜不倦。

绍斯塔克坚持一项指导原则：永远不做还有1 000人正在做的事情。杜德纳非常认同该项原则。她说：“这项原则的含义与我在足球场的经历契合，我在足球场就想踢一个其他孩子无法胜任的位置。我从杰克身上学到，这么做虽然增加了风险，但是如果你敢于冒险，钻研新领域，你将获得更多回报。”

此时，杜德纳知道，要理解一个自然现象，最为重要的线索是弄清相关分子的结构。这需要她学习一些技术，而沃森、克里克和富兰克林曾使用此类技术解开DNA结构之谜。杜德纳和绍斯塔克如果大获成功，将在回答重大生物问题之一的进程中，迈出意义非凡的一步。也许这一问题就是最为重大的问题：生命是如何开始的？

生命起源

绍斯塔克对发现生命起源的过程兴奋不已。除了进入新领域、承担风险，绍斯塔克还向杜德纳教授了第二个至关重要的课程：提出重大问题。即使绍斯塔克喜欢全身心研究实验细节，他也是一位伟大的思想家，他会不断地探究真正深奥的问题。绍斯塔克问杜德纳：“如果不去探索意义深远的问题，你何必从事科学研究？”这道指令后来成为杜德纳自己的指导原则之一。 ⁵

有一些真正重大的问题，可能是我们凡夫俗子永远无法解答的：宇宙是如何起源的？为何世界上会存在万事万物，而非一片虚无？什么是意识？到21世纪末，科学家们通过艰苦努力，也许可以回答其他问题：宇宙具有确定性吗？我们有自由意志吗？在所有真正重大的问题中，最近能成功解谜的问题就是，生命如何起源。

对于生物学中心法则，DNA、RNA和蛋白质不可或缺。因为这三种物质不太可能在同一时刻从最初的混沌中横空出世，所以在20世纪60年代早期，无人不知的弗朗西斯·克里克和其他科学家独立提出一个假说，称在地球早期历史中，RNA能够进行自我复制。该假说的提出引出了一个问题：第一个RNA从何而来。有人猜测，首个RNA源自外太空。但是更为简单的答案可能是，在早期地球上，就存在RNA所需的化学组成物质，只需要自然随机混合，便可使此类物质碰撞挤压，形成RNA。在杜德纳加入绍斯塔克实验室的那年，生物化学家沃尔特·吉尔伯特（Walter Gilbert）将这一假说命名为“RNA世界”假说。 ⁶

生物能够创造更多近似于自身的生物：它们能够繁殖。这是生物必不可少的一项特质。因此，如果你想提出观点，说明RNA可能是生命起源的早期分子，那么证明RNA能自我复制将有助于证明你的观点。这正是绍斯塔克和杜德纳着手开展的项目。 ⁷

杜德纳使用多种策略，制成了一种RNA酶，即核酶。此种酶能促使小型RNA碎片彼此结合。最终，杜德纳和绍斯塔克使用生物工程技术，制成一种可剪接成自身复制体的核酶。1998年，在一篇准备在《自然》杂志上发表的论文中，杜德纳和绍斯塔克写道：“这一反应证明，在RNA催化条件下实现RNA复制具有可行性。”后来，生物化学家理查德·利夫顿（Richard Lifton）称，该篇论文为一篇“技术杰作”。 ⁸ 在曲高和寡的RNA研究领域，杜德纳成为一颗冉冉升起的明星。虽然当时RNA研究依然是生物学中近乎无人问津的领域，但是在未来20年，人类对小段RNA作用原理的理解将越发重要，它对基因编辑领域和抗击冠状病毒都举足轻重。

作为一名年轻有为的博士生，杜德纳掌握了多种技术，以特殊方式将其组合使用，体现自己区别于绍斯塔克及其他伟大科学家的特点：杜德纳既擅于亲自动手做实验，也擅长提出重大问题。她知道，上帝不仅存在于细节之中 ，也存在于大局之中。绍斯塔克说：“珍妮弗极其擅长动手做实验。因为她行动迅速，思维敏捷，似乎总是手到擒来。但是我们就重大问题为何重要，展开了大量讨论。”

杜德纳证明，自己是一位具有团队合作精神的成员，这对绍斯塔克至关重要。在哈佛大学医学院校园，绍斯塔克和乔治·丘奇及其他一些科学家一样，均具有团队合作精神。在科学刊物上，所列第一作者往往是更为年轻的研究人员，他们对动手实验负最大责任；列于最后的作者是首席研究员或实验室负责人；列于名单中间的人通常按贡献度大小排序。1989年，杜德纳指导了一位幸运的哈佛大学本科生，在由杜德纳协助撰写、最终发表于《科学》杂志的一篇重要论文中，杜德纳的名字出现在名单中间的位置。这个本科生利用课余时间在实验室工作。杜德纳认为，这个学生应该成为举足轻重的第一作者。在绍斯塔克实验室工作的最后一年里，她的名字出现在4篇学术论文中。这些论文均发表于著名期刊中，介绍了RNA分子如何进行自我复制。 ⁹

对绍斯塔克而言，杜德纳另一引人注意的品质在于，她愿意甚至渴望应对挑战。1989年，在杜德纳行将结束绍斯塔克实验室的工作时，她将这一品质展现得淋漓尽致。杜德纳发现，要理解RNA自我剪接片段的原理，就必须以原子为单位，彻底弄清RNA的结构。绍斯塔克回忆道：“当时，科学界认为，研究RNA的结构难于登天，可能无法成功，几乎没人为之开展实验。” ¹⁰

会见詹姆斯·沃森

在冷泉港实验室，杜德纳首次在科学大会上做报告。当时，詹姆斯·沃森一如既往地以主持人身份坐在第一排。那是1987年夏天，沃森之前组织了一场研讨会，探讨“可能产生地球现存生物的进化事件” ¹¹ 。换言之，生命如何开始？

会议将重点放在近期的发现上。这些发现显示，某些RNA分子可以自我复制。因为绍斯塔克无法参会，所以大会向年仅23岁的杜德纳发出了邀请函，请她展示两人使用基因工程技术制成能自我复制的RNA分子的相关工作。杜德纳接到邀请函，上面有沃森的亲笔签名，收件人一栏写着“亲爱的杜德纳女士”（她当时还不是杜德纳博士）。那时那刻，杜德纳不仅立刻接受了邀请，而且将那封邀请函装裱留存起来。

杜德纳所做报告以她与绍斯塔克撰写的论文为基础，具有很强的技术性。报告开始后，她说：“我们论述的是：自我剪接的内含子在催化和底物的结构域中发生的缺失和置换突变。”正是这类表达激发了生物学家们的兴趣，沃森当时正心无旁骛地做着笔记。杜德纳回忆道：“我紧张极了，手心直冒汗。”最终，沃森向杜德纳表示了祝贺。汤姆·切赫对内含子的研究，为杜德纳与绍斯塔克的论文铺平了道路。报告结束后，切赫来到杜德纳身边，俯下身来，低语道：“干得不错。” ¹²

会议期间，杜德纳沿邦顿路（Bungtown Road）漫步。邦顿路蜿蜒曲折，贯穿校园。她沿途看见一位伛偻老人正朝着自己的方向走来。此人是生物学家芭芭拉·麦克林托克（Barbara McClintock）。芭芭拉在冷泉港当了40余年的研究员，近期刚刚发现了转座子。它可被理解为“跳跃基因”，这种基因能够改变自身在基因组中的位置。芭芭拉·麦克林托克凭借此项发现，荣获诺贝尔奖。在谈到当时的场景时，杜德纳依然心生敬畏：“我当时觉得，迎面而来的是一位女神。这位女士举世闻名，在科学界举足轻重，言谈举止却显得谦虚谨慎，平易近人。她正向自己的实验室走去，满脑子都是自己的下一场实验。我想成为她这样的人。”

杜德纳与沃森保持了联系，她参加了沃森在冷泉港组织的多场会议。多年来，沃森逐渐变成一个越发具有争议性的人物。因为他口无遮拦，头脑发热，大谈种族基因差异。总体而言，杜德纳要避免自己因其言行而减少对他的尊敬，毕竟他取得了令人瞩目的科学成就。杜德纳稍稍掩盖了情绪，笑着说：“他经常会说自认为富有挑衅意味的话。他就是这种风格。你了解他的处世之道。”从《双螺旋》中的罗莎琳德·富兰克林开始，沃森频频公开评论女性的外貌。尽管如此，他依然是女性的好导师。杜德纳说：“我有一位非常要好的女性朋友，是一位博士后。沃森非常支持她，这影响了我对沃森的评价。” ZenDl4Gg5JYtnKgStrQEf8JwBitnA5+Dl6A4pfu2kHRNxF23QmTbPitXjs6tqzXV