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从古希腊时代开始，瘟疫就如影随形，能追溯的史料显示，欧洲本土发生了不少大的瘟疫，甚至影响了国家的兴衰。
公元541—542年，拜占庭帝国的君士坦丁堡（今土耳其第一大城市伊斯坦布尔）暴发了一场大型瘟疫，史称“查士丁尼瘟疫”。感染者最开始会发烧、浑身乏力、呕吐，继而腋窝、腹股沟等位置的淋巴结开始肿胀发硬。接着，感染者身上会出现黑色斑点。仅仅几天之后，一些感染者会昏迷或出现幻觉，大部分患者会死亡。
没有确切的史料记载，据估计，这场瘟疫在4个月内造成了地中海地区1/3的人口死亡，高峰时期每天的死亡人数达到1万人，挖坑填埋的速度比不上死亡的速度。城里弥漫着尸臭味，幸存者要么瘫痪，要么语言功能出现问题。这场瘟疫浇灭了拜占庭皇帝查士丁尼一世如熊熊烈火般炙热的扩张野心，也催化了拜占庭帝国的灭亡。由于瘟疫的影响，人口大量减少，经济停滞，没过几年，拜占庭帝国就走向衰败。
“查士丁尼瘟疫”的余波绵延了两百年，而这只是欧洲噩梦的开始。
公元1346年，瘟疫卷土重来。欧洲众多港口城市都被卷入这场劫难。其中，尤以佛罗伦萨的受灾情况最为严重。一位名叫博卡奇奥的佛罗伦萨人记录了患者病症：最初症状是腹股沟或腋下出现淋巴肿块，然后，胳膊、大腿以及身体其他部分会出现青黑色的疱疹。
《1348年佛罗伦萨的瘟疫》，来源：维基百科
薄伽丘是这场瘟疫的见证者，他在《十日谈》里记录了当时的情景，昔日繁盛的佛罗伦萨仿若人间地狱，友好亲和的邻居变成躲避不及的陌生人，人的精神世界已然崩塌：有的人花天酒地，在死神的威胁面前束手投降；有的人仓皇外逃，试图在混乱中搏一线生机。
《十日谈》书中十个男女讲故事，1996年约翰·威廉·沃特豪斯绘，来源：维基百科
每天，甚至每小时，都有一大批一大批的尸体运到全市的教堂去，教堂的坟地再也容纳不下了。
……
等坟地全葬满了，只好在周围掘一些又长又阔的深坑，把后来的尸体几百个几百个葬下去。就像堆积在船舱里的货物一样，这些尸体，给层层叠叠地放在坑里，只盖着一层薄薄的泥土，直到整个坑都装满了，方才用土封起来。
……
从三月到七月，佛罗伦萨城里，死了十万人以上。
——《十日谈》
薄伽丘在书中对这种传染病的病症也做了详尽的描述。
这里的瘟疫，不像东方的瘟疫那样，病人鼻孔里一出鲜血，就必死无疑，却另有一种征兆。染病的男女，最初在鼠蹊间或是在胳肢窝下隆然肿起一个瘤来……这死兆般的“疫瘤”就由那两个部分蔓延到人体各部分。这以后，病症又变了，病人的臂部、腿部，以至身体的其他各部分都出现了黑斑或是紫斑，有时候是稀稀疏疏的几大块，有时候又细又密；不过反正这都跟初期的毒瘤一样，是死亡的预兆……任你怎样请医服药，这病总是没救的。也许这根本是一种不治之症，也许是由于医师学识浅薄，找不出真正的病源，因而也就拿不出适当的治疗方法来……大多数病人都在出现“疫瘤”的三天以内就送了命，而且多半都没有什么发烧或是其他的症状。
——《十日谈》
不仅是佛罗伦萨，1347—1353年，整个欧洲都被瘟疫的黑云笼罩着，有约2500万人因此丧生，是最恐怖的欧洲瘟疫事件之一。
1665年的伦敦，如果你看到一座房子的外墙上画着红色十字架，那多半意味着这家有人不久于世。第一例瘟疫病例出现在郊区贫民窟，接下来便一发不可收拾。伦敦政府采取了不少措施，试图遏制住瘟疫的蔓延，但有些做法恰恰助长了瘟疫的蔓延。比如，当局下令在全城范围内消灭猫狗，认为它们是传播病菌的始作俑者。当局还下令在全城多处点燃大火，焚烧香料，鼓励市民（甚至是儿童）吸烟，试图用火、香味和烟雾来驱散瘟疫。
这些措施被证明毫无作用，因瘟疫死亡的人数不减反增。很快，死亡人数便上升到了每周7000人。
尽管伦敦已经有了几家医院，但当时的医学知识非常有限，并没有培养出理论和实践俱佳的医生。除了在医学院里研究体液说的学生，就是理发师在兼任外科医生职责，主要工作是给病人放血。而兴起于瘟疫时期的瘟疫医生，现在看来更像是一场闹剧——他们身着皮外套，戴着黑色礼帽、鸟嘴面具、皮手套，鸟嘴中塞满了各种被认为能清洁空气的香料，为减少呼吸频次在患者房间里缓慢行走，用手中的木棍掀开病人衣物检查病情。事实证明，这些做法徒劳无功，大批瘟疫医生死亡，民众也对他们不抱希望，甚至渐渐有了统一的认识——死亡是瘟疫医生带来的，因为他们走到哪里，哪里就有死亡。
1665年的伦敦约有50万人，瘟疫暴发后，短短的两年里失去了1/5的人口。直到1666年，一场大火烧了四天四夜之后，伦敦的疫情神奇地平息了。
瘟疫医生（The Plague Doctor/Medico della Peste），尹哥摄于奥胡斯大学博物馆
频频敲门的死神并未因此消失，在接下来的数百年里，它仍不时造访。1720年，马赛暴发瘟疫，法国政府铁腕隔离马赛、普罗旺斯等地区，修建瘟疫隔离墙，如有人违反隔离规定则判处死刑，这才控制住瘟疫的进一步蔓延。可即使如此，也有10万人在这次疫情中丧生。
鼠疫所影响的国家和城市不胜枚举。几次大疫情过后，人们似乎终于认识到卫生的重要性，开始了大力的整顿。得益于此，自此之后，欧洲没有大范围暴发过这种瘟疫。但这一瘟疫究竟从何而来？这个问题一直困扰着欧洲人。
瘟疫最先攻陷的地方，往往是经济较为繁荣的地区。究其原因，与战争及发达的贸易通路有关。
“查士丁尼瘟疫”的暴发，是在查士丁尼一世为了收复失地、恢复罗马帝国的荣耀而四处征战之时。这位进取型的军事家、领导者，迅速收复了西罗马帝国大片地域，正当统一指日可待时，从埃及蔓延而来的瘟疫如当头一棒，既击倒了查士丁尼一世本人，也基本破灭了他的西征之梦。
而最为惨烈的1348年瘟疫，意大利商人加布里埃莱·德姆西所著的《1348年的瘟疫和死亡》一书显示，疫情的暴发源于一次攻城战。
相传，意大利商人与穆斯林人发生纠纷，打死了一名穆斯林人。为帮助死去的穆斯林人讨回公道，蒙古大军围攻了塔纳城。破城之后，城中的意大利商人逃往隶属热那亚的贸易之都卡法，又遭到蒙古军队的追击和围攻。按照当时战争的打法，围城是常规手段。在此期间，蒙古军队中暴发了瘟疫，患病的士兵很快死去，深感恐惧的蒙古人将尸体当作武器，投入卡法城中。
投石机示意图，传言蒙古军队以此投掷过因鼠疫死亡的人的尸体
卡法城里的人们仓皇地将尸体扔进了大海。从接触尸体的人开始，瘟疫逐渐蔓延开来。虽然蒙古大军因为瘟疫而退兵，但对卡法来说，留下的疫病却是比围城更大的危机。
城里的人恐慌无助，决定外逃，瘟疫也趁乱席卷欧洲。威尼斯倒是很有防疫意识，拒绝热那亚的船只上岸，但瘟疫仍然在威尼斯蔓延开来。《黑死病》中君士坦丁堡的皇帝约翰·坎塔库津记述：“疫情当时（1347年）在赛西亚北部流行，接着便穿越海岸，席卷了整个世界。疫情不仅传到了蓬蒂斯、色雷斯和马其顿，还传到了希腊、意大利、海中的岛屿、埃及、利比亚、朱迪亚，几乎整个宇宙都有疫情。”这一次蒙古大军的西征，被当时的欧洲人称为“黄祸”（蒙古族群为黄色人种），除了钢铁造的兵器，更有病菌助攻的疫情——“黑死”，这“一黑一黄”两个颜色着实让欧洲紧张了数百年。实际上，将瘟疫的由来归结为蒙古人投尸体到卡法城中，这个说法还有待考证。
无论是君士坦丁堡还是卡法，在当时都是繁荣的贸易城市。君士坦丁堡作为拜占庭帝国的首都，是地中海沿海城市的贸易枢纽。蒙古人在各地流动，不光征战，也活跃在贸易活动中，卡法是当时东西方贸易的中心。城市人口密集，交通发达，贸易往来频繁，满足了疾病传播的基本条件。瘟疫伴随着战争、贸易、城市化进程奇袭各地，在人类文明史上扮演了死神的角色。
不少研究者认为，鼠疫来自东方，甚至点名中国，指鼠疫经由海上丝绸之路，通过战争和贸易从亚洲传播到地中海沿海城市，继而来到欧洲。这么推断的原因，是零散的历史记载显示，同一时期东西方都暴发了瘟疫，而时间有先后，由此推断出瘟疫源头在亚洲。
伴随文明而生的传染病，随着文明进程的推进而渗透到世界各地，中国也不例外。经过无数次瘟疫洗礼的古代中国人，在民族融合的大潮中，难免遭遇新的流行病的侵袭，而不同病原体在交流中发生变异，也可能形成新型传染病。总之，无论是战争还是贸易，人口的迁徙都将欧亚人民（以及动物）紧密联系到了一起。他们之间不仅交换着丰富的物质，还交换着不同的病原体。病原体在交流中产生，在某种环境下激发了其传播属性。我们很难给瘟疫打上某地的标签。相对而言，瘟疫是如何传播给人的，是更值得深究的问题。
“东死鼠，西死鼠，人见死鼠如见虎；鼠死不几日，人死如圻堵。昼死人，莫问数，日色惨淡愁云护。三人行未十步多，忽死两人横截路。”清代云南诗人师南道在《鼠死行》一诗中描写了鼠疫暴发时死人无数的凄惨场景，让人读之心有戚戚焉。从诗作中可以看到，至少从那时起，先民们已经了解了这种瘟疫与鼠有关，而且已有了应对之法，多位中医编著鼠疫防治著作，其中以广东中医罗汝兰的《鼠疫汇编》影响最大，加减解毒活血汤这一药方备受推崇。
作为四大文明古国之一，中国幅员辽阔、历史悠久，很长一段时间处于农耕文明时期。大多数人定居于某地，开荒种地，形成紧密的小社会。田里的庄稼和仓库里的粮食吸引了不少动物，以鼠为主。为了减少损失，人们开始养狗和猫来抓老鼠，也驯养了不少动物作为家畜。正因为人与动物的频繁互动，一些疾病开始在二者之间流转。
自秦汉时期起就有了不少关于瘟疫的记录。由于气候变化、自然灾害、人口迁徙、连年征战及贸易通商等因素，民间不时暴发传染病，死亡者众多。甲骨文的“疫”字由来，便是战争期间军队中容易暴发瘟疫。
汉朝与匈奴持续130余年的战争，不仅让异族的铁蹄踏上中原大地，还令来自游牧民族的人畜共患病病原体肆意传播。匈奴败北后的西迁，又将本地病原体带往欧洲。汉代张骞出使西域，打通了丝绸之路，这条起始自西汉的贸易通路将亚洲与地中海各国联系在一起。明朝郑和下西洋，扩展了自先秦时期就有的海上丝绸之路，加强了王朝与他国的联系。丝绸之路的兴起，也让贸易通道成为疾病传播的桥梁。混在商队中的动物可能顺着丝绸之路走向世界各地，也将未知的病原体传播到世界各地，或从世界各地带回中国。
明朝万历时期，由于异常干旱和寒冷的天气，饥荒肆虐了整个中国北方，民不聊生，兵荒四起。而这次气候反常推测与公元1257年左右发生的萨拉马斯火山爆发所导致的小冰期有关。无论原因为何，结果是确定的，包括鼠疫在内的瘟疫合并着饥荒造成大明王朝最终被女真人所建立的清朝取代，中国本土的瘟疫学说也从此开始。
1642年，即大明崇祯十五年，也是明朝最后的时期，全国瘟疫横行，十户九死。彼时医生们都用伤寒“经方”治疗，但毫无效果。来自江苏吴县的吴有性（字又可）亲历了多次疫情，大胆提出“疠气”致病之学说，肯定了瘟疫的感染源自某种物质，开创我国传染病研究的先河，影片《大明劫》正是描述了这一段历史。吴有性后著有《瘟疫论》，被后世称为“瘟疫学派”的创始人。
吴有性的《瘟疫论》（民国二十六年二月初版）封面
现在我们知道，这种物质就是微生物。而且恶性传染病多是由动物传播给人类，经过变异后具有人传染人的能力。但在一般情况下，动物身上的病原体并不会贸然传染给人，那些已经与动物宿主和平共处的病原体，在寄生环境发生变化时，为了自己的生存，会换一个宿主，只不过刚好选中了人而已。气候变化和人类活动对动物栖息地的破坏，都可能导致传染病病原体从动物到人体的传播，所谓“天灾人祸大疫饥荒”往往同时发生。
19世纪末的中国，又是这样一个境况，正处于内忧外患中。1894年，清政府又遭遇当头一击——岭南暴发瘟疫。这次疫情是19世纪中期云南鼠疫的延续。由于特殊的地理环境，云南自古就是一个多瘟疫的地方。对于云南鼠疫的扩散，有两种不同的说法。一说是由于云南种植鸦片原料罂粟，鼠疫随贸易路线传播至广东地区，另一说是镇压云南起义的军人将鼠疫带往全国。
岭南瘟疫迅速传播至广州、香港等地。广州因疫情死亡人数有十万余人，香港及时施行防疫措施，死亡人数约为2500人，1/3香港居民外逃，贸易一度停滞。
作为一个开放的港口城市，当时香港居住着不少欧洲人，这波疫情自然引起了多方关注。正是在这次疫情中，鼠疫这一古老瘟疫的病原体终于被科学家找到了。