青蒿素·中医药智慧

我国自古以来就有对疟疾的记载，如《黄帝内经·素问·疟论》篇章中描述了疟疾发作的症状：“疟之始发也，先起于毫毛，伸欠乃作，寒栗鼓颔，腰脊俱痛，寒去则内外皆热，头痛如破，渴欲冷饮。”对间日疟发作的原因也做了解释：“间日发者，由邪气内薄于五脏，横连募原也。其道远，其气深，其行迟，不能与卫气俱行，不得皆出，故间日乃作也。”中医对疟疾的理解是邪气入体所致，种类繁多，分为正疟、温疟、寒疟、瘅疟、瘴疟、劳疟、疟母等，当时对疟疾的定义是广义的，凡是寒热交替的病症皆称为疟。

虽然对病理的认识并不科学，但中医对疟疾的治疗确实有可称道之处。《神农本草经》等书籍记载，常山是用于治疗疟疾的重要药物。公元前2世纪，中国先秦医方书《五十二病方》记载了植物青蒿。公元340年，东晋葛洪所著的《肘后备急方》中首次记载了青蒿的退热功能。16世纪时，李时珍编撰的《本草纲目》中，提到青蒿能“治疟疾寒热”。除了对症治疗，还有“截疟”的做法，在发病之前，用药或针灸的方式对疟疾病原体进行阻截，不仅规定了施治时间，还强调要根据患者的体质来治疗。多部中医药相关文献中都提到过治疗疟疾的药草，被现代医学证实能有效杀灭疟原虫的药草也藏在其中。

疟疾这种古老的疾病，中国各个时期都有病例。中华人民共和国成立初期，中国有3000万人感染疟疾，200万人死亡。中国70%~80%的县市，都存在疟疾流行的情况。越南战争时期，许多越南军人因患疟疾而丧失战斗力，由于抗氯喹恶性疟原虫的出现，军队面临无药可医的局面。对战方美军同样受疟疾之苦，产生抗药性的疟原虫让他们所带的药物无发挥的余地，无奈只好从数十万种化合物中筛选新的药物。1964年，几乎无科研根基的越南只能求助于中国政府，希望能获得治疗疟疾的新方法。1966年，中国政府派研究队前往越南调查疟疾流行情况。1967年5月23日，国家科学技术委员会和中国人民解放军总后勤部牵头，组织多部委及单位召开全国疟疾防治药物研究协作会议，决议建立专项小组，开展全国疟疾防治药物研究的大协作工作，这一军工项目为保密起见，被命名为“523项目”，目标是从中草药中发掘抗疟疾药物。

“523项目”是典型的以任务带学科的科研方式，60多个单位的500多名研究人员参与其中，举行了数十次会议，以分工协作的方式完成抗疟疾药物的研发工作。大协作组由许多小协作组组成，分为化学合成药、中医中药、驱避剂、现场防治、针灸、凶险性疟疾救治、疟疾免疫、灭蚊药械等。越南战争进入尾声后，项目的保密程度下降，参与的单位越来越多，研发抗疟疾药物从一项军工项目逐渐转为常规的科研与应用项目。到20世纪80年代项目结束时，研究者们已经合成了1万多种化合物，14款药物最终通过审批投入应用。这一始于援助越南的项目为越南提供了30余吨抗疟疾药物，其中最有效的当数源自中草药的青蒿素。

1969年1月，中医研究院中药研究所加入中医中药协作组，工作是从中药中寻找抗疟疾的药物，主持这项研究的是屠呦呦。屠呦呦的名字似乎就和青蒿有着不解的缘分，“呦呦鹿鸣，食野之蒿”，这里的“蒿”指的就是青蒿。1969年4月，屠呦呦便根据中医古籍和人民来信整理出《疟疾单秘验方集》，筛选了640多种内服外用的草药和药方，其中，曾用来治疗疟疾的常山出现频次最多。最初，在1969年6月首批进行筛选的药物中，青蒿并没有入选。1970年，在简陋的研究环境中，屠呦呦小组陆续送了10批166份样品至军事医学科学院进行检验，这些样品用乙醇、乙醚等不同的溶剂提取，其中雄黄的抑制率曾接近100%，但由于其含砷，遇热产生的化合物三氧化二砷有剧毒，临床使用恐有毒性，故被放弃。在这一批次的样品中，青蒿的抑制率为68%，表现并不出众，但由于雄黄被弃，青蒿又成为备选对象。在重要筛选工作稍有眉目之时，由于人员变动，研究工作一度中断。

1971年的全国“523项目”协作会后，屠呦呦再次被任命为研究组组长，筛选抗疟作用明显的药物。此时，因为青蒿抑制率表现不稳定，不仅未成为研究员的首选，还一度被放弃。但或许出自研究者的直觉，屠呦呦屡次将青蒿从待定名单提到研究中来，但青蒿的表现总令人失望，用95%乙醚提取的抑制率连50%都不到。所幸的是，屠呦呦从古籍中获得了灵感。《肘后备急方·治寒热诸疟方》中记载“用青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”，其中“水渍”“绞汁”的做法启发了屠呦呦，她不用乙醇而改用沸点更低、具有亲脂性的乙醚作为溶剂提取青蒿的有效成分。1971年10月4日，屠呦呦团队在第191次实验中发现青蒿乙醚中性提取物对鼠疟、猴疟疟原虫的抑制率达到了100%。为提取大量青蒿素，团队在通风不良的环境下接触大量有机溶剂，身体健康受到影响；为了验证这种提取物对人体有无毒性，屠呦呦和团队成员亲身试验，造成肝脏损伤，为科研付出了许多。1972年8月至10月期间，屠呦呦团队开展了30例恶性疟和间日疟的临床试验，效果显著。

粗提取的青蒿溶液含有杂质，为了提纯有效成分，屠呦呦团队做了多次试验，最终于1972年11月8日获得青蒿素单体结晶。

1973年，屠呦呦团队开始研究青蒿素衍生物，以此来探索青蒿素的功能物质，因此发现青蒿素中的过氧基团正是起到抗疟疾作用的物质，并研发出了双氢青蒿素，后有其他研究团队陆续发现蒿甲醚、青蒿琥酯、蒿乙醚等青蒿素衍生物同样具有抗疟疾功能，效果甚至比青蒿素还要好。

不仅如此，在屠呦呦提出用乙醚溶剂能有效提取青蒿素后，山东、云南药物研究所都以此方式，从本地蒿类植物中提取出了抗疟疾的有效成分，分别取名为黄花蒿素和黄蒿素，最后与屠呦呦小组的发现统称为青蒿素。需要说明的是，能有效提取出青蒿素的植物是菊科的黄花蒿（ Artemisia annua L . ），而不是青蒿（ Artemisia carvifolia ）。之所以用乙醚提取的效率高于乙醇等溶剂，是因为青蒿素存在于一定生长期的青蒿叶子腺毛中，这些腺毛里充满芳香油，是脂溶性的，乙醚恰好可以将它有效地提取出来。

经检验及临床应用发现，青蒿素具有速效、高效、低毒的特点，适合用于治疗疟疾。它的作用原理是抑制疟原虫孢子的生长，通过干扰疟原虫功能的方式来阻止疟原虫对宿主体内红细胞的侵蚀，无法将血红蛋白分解为氨基酸的疟原虫往往因饥饿而死。

随后，屠呦呦团队又发明了双氢青蒿素，青蒿素的衍生物青蒿酯钠、蒿甲醚等陆续被发现，青蒿素相关的复方药物成为有效抗疟且防止出现抗药性的最佳选择。制成药品的青蒿素最先是片剂，发现效果不理想，屠呦呦在思考过后，马上改成了青蒿素单体胶囊，以发挥青蒿素的最大效用。

既然了解了青蒿素的结构，那有没有可能以人工合成的方式获得这种化合物呢？1984年，中科院上海有机化学研究所的周维善团队成功合成青蒿素。

1994年，诺华制药和我国签署协议，研制生产蒿甲醚-本芴醇复方，这就是1999年诞生的Riamet，三年后这一药物进入《WHO基本药物目录》。

正因为提取青蒿素并将之应用于治疗疟疾的创新之举，在获得国内多项荣誉之外，2011年，屠呦呦被授予拉斯克-狄贝基临床医学研究奖。2015年，屠呦呦由于证实青蒿素能用于攻克动物和人类所患疟疾，获颁诺贝尔生理学或医学奖，成为史上第一位获得诺贝尔生理学或医学奖的中国科学家，也是第一位获得诺贝尔奖的中国女科学家。

屠呦呦获奖后说：“与获奖相比，我一直感到欣慰的是在传统中医药启发下发现的青蒿素已拯救了全球数以百万计疟疾病人的生命。”有人将此解读为中医的胜利。应用数千年的中医在很长时间里是国人生病时唯一的仰仗，凝聚了中医智慧的药物和疗法也切实拯救过许多人。我们理应自信中医中药这一瑰宝，但也应清楚地看到，青蒿素的发现是应用现代科学的方法实现的，是一次完美的“古为今用，中西结合”的研究。

遗憾的是，在屠呦呦发现青蒿素后，过了三十年，青蒿素才得以大规模生产，成为全球多地区的抗疟疾药物。这当中有中国与世卫组织首次开展国际合作的困难，也有我国未为青蒿素的发现申请专利的原因，我国不仅在青蒿素量产方面丧失主动权，还因法国赛诺菲基于基因编辑技术，利用酵母菌以发酵的方式实现青蒿素的量产而失去原料供应的市场。但不可否认的是，青蒿素是中国送给世界的礼物。能在短短四年间，从数十万种植物中找到攻克疟疾的药物，这是中医药留给后人的瑰宝，也是全人类的幸运。

青蒿素的应用使得因疟疾而死亡的人数大幅减少。但2003年的时候，首例青蒿素耐药出现在泰国与柬埔寨的边境地区。2012—2013年，科学家通过基因研究陆续发现，东南亚疟原虫第13条染色体上的 K13 基因发生突变，这是它们变得耐受青蒿素的原因。

疟原虫不断出现耐药反应，与人类未能在短期内将其消灭有关，让疟原虫有了足够的时间适应药物并产生抵抗力。为了应对疟原虫耐药问题，科学家们除了不断尝试新的联合用药方式，还依靠新工具新技术，用基因科技的方式，尝试从分子层面上解除疟疾的威胁。

在没有可靠药物可用的疟疾高发区，人们也在以自己的方式适应着环境，尽管代价是巨大的。 xaP+ZsZ0A7AEXtZ+Uw84FxML+bDAPXbqQ+eHW3Qj7ETN2E5AmMulFoGL/SIbXPPi