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奎宁·抗疟药物发现史

我们常说,好学求知,知其然更要知其所以然,但在现代医学出现之前,医学史上多的是在不知道病理和药理的情况下,就为病人提供各种奇怪的治疗方法,即使侥幸用对了药治好了患者,医生也不知道自己是怎么做到的。生病时求助于医生只是为了求得安慰而并非信赖医学本身,这就让一些荒谬的疗法有了依附之地。

在很长一段时间里,西方医学占统治地位的是盖伦的体液说,放血、催吐、泻药是医生的“三大法宝”。行医成为一种行为艺术,医生们在病人身上展示着各种“高超”的手段,也不知道有用没用,最后令患者死亡的也不知是病情太重还是不当治疗。

在现代医学出现之前,大部分地区的传统药物都来自自然,从植物中获取药物,或许是人类从植物与昆虫的抗争中得到的灵感,也可能是从食物中获得的启发。越是生长在悬崖峭壁深山老林的植物,越因神秘稀少而带上神药的光环。一些药物留存至今,被证明确有其效,比如从罂粟中提炼的吗啡具有镇痛麻醉效用。其他绝大多数药物如今看来只是起到安慰作用,甚至还有副作用。但不能否认,正是在植物世界的探索,才开启了现代药物学的科学之路。

金鸡纳树皮能治疗疟疾,其中到底是什么发挥了作用呢?不少人开始研究这个问题。1820年,法国药剂学家皮埃尔·佩尔蒂埃(Pierre Joseph Pelletier)和约瑟夫·卡文托(Joseph Bienaime Caventou)从金鸡纳树皮中成功分离出有效抗疟疾成分,命名为奎宁(quinine),也就是前文中提到的金鸡纳霜。奎宁刚上市时售价高昂,平民往往无力购买。

从金鸡纳树皮提炼奎宁来治疗疟疾远不能满足当时的需要,人们开始研究人工合成奎宁的方法,试图实现量产。在研究的过程中,科学家有了意外收获。

1856年,原本为了合成药物奎宁的化学家威廉·亨利·帕金(William Henry Perkin)在煤焦油分离实验中没能合成奎宁,却意外获得了一种前所未有的紫色染料,在欧洲掀起一场时尚风暴。当时,染料是稀缺资源,来源于植物和昆虫,萃取复杂,产量很低。人工染料的诞生供不应求,帕金赚得盆满钵满。染料市场有利可图,吸引了大批化学家投身其中。新型染料不断出现,五彩斑斓的布匹丰富了人们的衣着,平价的染料让一些色彩不再是贵族的专属。德国莱茵河畔一家家染料工厂拔地而起,成为日后国际知名药企的前身。

化学家们不仅将染料用在各种织物上,还用来给细胞染色以便观察。和当时的一些研究者一样,德国化学家保罗·埃尔利希(Paul Ehrlich)尝试用染色的方式来观察细胞,并从中受到启发:既然能用不同染料为不同细胞和组织染色,那是不是能用对病原体有毒性的染料来杀灭病原体呢?还真被他找到了,亚甲蓝这种染料对疟原虫有毒性,却对人体没有影响。埃尔利希用这种染料成功地让两名疟疾患者恢复了健康,不过亚甲蓝的效果还是比不上奎宁,因此没有广泛应用。

埃尔利希逐渐发展出自己独特的理论体系,要制作一种“魔力子弹”,这是一种能够精准杀灭病原体却不伤害人体的物质。他的“魔力子弹”射中的第一个目标,就是梅毒螺旋体。埃尔利希发明的药物撒尔佛散能治疗梅毒感染,但对梅毒螺旋体感染神经后的晚期患者无能为力。

梅毒药物研发与疟疾有渊源。不同疟原虫感染带来的症状不同,但也有相似之处,那就是发烧。1917年,一位维也纳科学家朱利叶斯·瓦格纳-尧雷格(Julius Wagner-Juaregg)发现,梅毒螺旋体细菌不耐高温,大胆地给梅毒晚期患者注射疟原虫,利用疟疾发作时身体的反复高烧反应来杀死梅毒螺旋体细菌。这一做法奏效了,原本无药可医的晚期梅毒患者有了治愈的办法,他因此获得1927年的诺贝尔生理学或医学奖。20世纪30年代,一位名为米哈伊·丘克(MihaiCiuca)的科学家更是冒险地将猕猴体内的诺氏疟原虫注入梅毒患者体内,想要证明这种发烧间隔更短的疟原虫感染反应同样能快速杀灭梅毒螺旋体。不考虑伦理问题的话,两位科学家的尝试都是大胆而创新的。

红细胞受感染破裂,来源:史密森学会

随着研究的深入,抗疟疾药物的合成研究有了进展。1925年,德国科学家合成了抗疟药扑疟喹啉。1931年,德国制药公司拜耳推出新型抗疟疾药物阿的平(atebrine)。1934年,德国科学家研制出氯喹(Chloroquine)这一结构与奎宁相似的抗疟疾药物,它作用于疟原虫在红细胞内的阶段,通过干扰疟原虫繁殖的方式来发挥抗疟疾效用。1944年,副作用小于氯喹的羟氯喹成为新型抗疟疾药物,该药物也在治疗新冠病毒病中被应用。同年,美国化学家罗伯特·伍德沃德(Robert Woodward)与威廉·德林(William Doering)首次人工合成了奎宁,并因此于1965年获得诺贝尔化学奖。1949年,抗疟疾药物乙胺嘧啶成功合成。在20世纪,科学家们发现了许多种抗疟疾药物,但大多数都在应用不久后发现,疟原虫已对这种药物产生了耐药性,只能不断寻找新的药物作为代替。

因为欧洲殖民美洲而发现的奎宁,给欧洲全面殖民非洲带来了可能。在奎宁出现之前,疟疾是击退欧洲殖民者的利器,但有了奎宁,欧洲人便开始在广袤的非洲大陆长驱直入,开办种植园,发掘富饶土地上的珍稀资源。从某种程度上来说,奎宁改变了历史,也改变了世界格局。

奎宁是继吗啡、阿司匹林后,人类从植物中成功获取的又一种有效药物,它的成功合成也开启了现代合成药物的篇章。此后很长时间里,人类在数十万种植物中再未发现有效的药物,除了青蒿素。 SLdU6sHqodQ46GW7dCZS1JldHKA3eqxc2LPCmd1a6p0L6BPXHT4jK1NYuYy+tuyY

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