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我国对疟疾的记载，放在世界历史上来看，或许都是最早的。殷商时期的甲骨文中就已出现“疟”字，东汉时期的《说文解字》中对疟字的说明是“瘧，热寒休作”，指疟疾是一种一会儿高热、一会儿打冷战的病症。但我国古代所说的疟疾，通常泛指会出现高热或冷热交替症状的疾病，并不是严格意义上的疟疾，与现在我们所说的由蚊子传播的疟疾并不完全是一个意思。
疟疾对历史进程的影响，毫不逊色于其他传染病。在无药可医的时代，感染疟疾后能否痊愈全凭个人抵抗力。它和其他疾病一样对所有人一视同仁，皇室成员并不会比普通民众更幸运。相传，与恺撒大帝、拿破仑齐名的西方军事家亚历山大大帝就死于疟疾。
17世纪末，康熙大帝（没错，就是天花篇里说过的感染了天花而痊愈的玄烨）因患病而缠绵病榻，御医诊断他患了疟疾，从历史记载里康熙还能兼顾公务来看，病情并不是非常严重。相传，法国传教士进献了金鸡纳树皮
，服药后的康熙几天便恢复了健康。这个故事的真伪存疑，中医有不少药方正是针对疟疾，究竟是金鸡纳树皮治好了康熙，还是之前服的药起了作用还是个谜。传闻中，康熙不但让小太监们“以身试药”确保安全性，还将金鸡纳树皮赐给了患疟疾的曹寅，并亲笔写信介绍服用方法。曹寅曾是御前侍卫，也是《红楼梦》作者曹雪芹的爷爷，可惜即便是命人快马加鞭地送药，也没能挽救曹寅的性命。
同一时期，苏格兰在尝试殖民巴拿马的过程中，遭遇内忧外患——国内爆发饥荒民不聊生，殖民船队在巴拿马遭遇疟疾几乎全军覆没。西班牙趁此机会发动进攻，在与西班牙的战争中，由于疟疾无药可医，苏格兰含恨败北。为了偿还赔款，苏格兰只好答应英格兰的要求，成为大不列颠王国的成员，换来英格兰为其偿还所有债务。就这样，疟疾改变了苏格兰的国运。
在疟疾面前，名人同样未能幸免，留下不少文学瑰宝的诗人但丁、拜伦死于疟疾。而让古罗马走向衰败的多种传染病中，疟疾理应留下姓名。2011年，研究者在对古罗马墓地挖掘出来的婴儿尸骨进行检测后，发现他们都感染了疟疾，或许死因便是如此，亦可推测疟疾在古罗马时期就已是一种在人群中广泛存在的疾病。
疟疾究竟从何而来？是什么导致的？古代时期，东西方的人们并没有确切的答案。“西方医学之父”希波克拉底在古希腊时期就已根据疟疾发作的症状，将其分为日发疟、间日疟及三日疟三种类型，但他将病因归于自己一贯坚持的体液说，认为这种疾病是环境与饮食引起的体液失衡导致的。后来的研究者观察到这种疾病多发于湿热的环境及沼泽地区，便将它与当时流行的空气致病说联系起来。我国先民认为是瘴气导致的疟疾，古罗马人则认为是沼泽附近的坏空气影响的，后来意大利专门以“malaria”命名疟疾，意思是“坏空气”。
细菌学说的兴起，掀起了现代科学的帷幕，却没能带来关于疟疾病原体的答案。研究者们难以确定究竟是哪种病原体导致了疟疾，有人将疟疾芽孢杆菌视为病原体，直到1880年，法国医生夏尔·路易·阿方斯·拉韦朗（Charles Louis Alphonse Laveran）提出了不同意见。通过光学显微镜，他观察到冷却的病人血液中有移动的生物体，而且这个生物体还带有鞭毛，认定这种尺寸和形态的生物体不可能是细菌，大胆地提出，疟疾的病原体是一种寄生虫，并将之命名为疟原虫。毫无意外，拉韦朗的新见解遭到了微生物界的反对，当时的人们无法理解，寄生虫能在血液中存在且导致疾病，也无法接受病原体居然不是一种细菌。
1897年，一名英国医生给出了更翔实的证据，支持了拉韦朗的观点。罗纳德·罗斯（Ronald Ross）是一名在印度提供医疗服务的英国医生，当时，疟疾在印度也是一个影响范围很广的传染病。他观察到，疟疾高发地区都有一个共性，就是蚊子很猖獗。他在病人身上做了实验，将不带疟原虫的蚊子与疟疾病人关在一起，隔天再检查蚊子体内的血液，看其中是否携带疟原虫。显然，这样的实验在如今看来，是不符合伦理的，但在尚无规范可言的当时，这个实验对蚊子能传播疟疾这一点有一定的说服力。接下来，他又发现，患疟疾的鸟类血液中有疟原虫的痕迹，而在蚊子的唾液中，发现了鸟类疟原虫，由此推测疟疾是由蚊子传播的。热衷于用数学来研究流行病的罗斯还提出了一个观点，认为易感人数是影响流行病传播的重要因素，当易感人数少于某个值时，传染病的流行趋势将减弱，流行病是否流行并非全取决于病原体本身，这在细菌学说当道的时代是一个新观点。
疟原虫，来源：维基百科
“唐·吉诃德”拉韦朗，影射了当时主流学界对其的蔑视与打压
随着研究的深入，疟疾的病原体逐渐为人所接受。拉韦朗因发现疟疾的病原体是疟原虫，而获得1907年的诺贝尔生理学或医学奖。罗纳德·罗斯因发现疟疾是由蚊子传播给人的，于1902年获诺贝尔生理学或医学奖。
随着研究的深入，研究者们陆续发现了五种能感染人的疟原虫：恶性疟原虫、间日疟原虫、卵型疟原虫、三日疟原虫、诺氏疟原虫，它们都通过按蚊传播。其中，恶性疟原虫是致人死亡的主要类型，大部分死亡病例都由恶性疟原虫感染导致。
恶性疟原虫示意图，绘制者：符美丽
解密疟原虫的基因组已经是2002年，与其蚊子宿主疟蚊（ Anopheles gambiae ）一起同时完成测序，文章于该年10月3日于《自然》（ Nature ）杂志发表，主要由美国基因组研究所（The Institute for Genomic Research）和英国桑格研究所（Wellcome Trust Sanger Institute）牵头完成。研究揭示了疟原虫基因组大小为2400万个碱基对，由14条染色体组成，编码约5300个基因，同时研究了疟原虫和宿主疟蚊之间的相互作用。文章对于后续疫苗和药物的开发提供了重要基础。
在对疟原虫进行基因解析和演化图谱研究后，科学家们揭示，不同种类的疟原虫演化自不同的路径，比如恶性疟原虫是随着人类一同迈入农耕社会的，它与鸟类疟原虫的亲缘关系较近，可能是从鸟类身上跃迁到人身上，有可能是从黑猩猩、倭黑猩猩或大猩猩身上的疟原虫演化而来，因为这些感染非人灵长类动物的疟原虫与感染人类的恶性疟原虫的联系也很紧密。间日疟原虫与猕猴疟原虫较为相似，虽然致死率弱于恶性疟原虫，但却占疟疾感染病例的大多数。卵型疟原虫、三日疟原虫的感染数量则不算多。诺氏疟原虫又是一个特别的存在，它打破了感染人的疟原虫无法感染动物的结论，既能感染人，也能感染不少灵长类动物，使原本与动物疟疾泾渭分明的人感染疟疾成为一种人畜共患病，增加了根除疟疾的难度。
在发现疟原虫的存在之前，人们虽然对敌人并不了解，但已经有了对抗的方法——一种神奇的植物。