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天花病毒在病毒家族里属于大个头的，基本上尺寸在250~300纳米的范围，经过恰当染色是可以在光学显微镜下看到的。1887年，约翰·布伊斯特成为首位在显微镜下观察到天花病毒的人。1947年，加拿大和美国科学家在电子显微镜下观察到天花病毒，其呈现砖块状结构，最外层有一圈管状物包裹。这是正痘病毒家族的特点，易于和疱疹病毒（如水痘）区分开。
痘苗病毒颗粒（与天花病毒同属，形态无明显差异），拍摄者：宋敬东
天花病毒属于正痘病毒（orthopoxvirus）。此外，牛痘、猴痘、骆驼痘、乳白痘等都归于此列。天花分为三种不同类型：典型天花、重型天花、轻型天花。一般未种过痘的人多表现为典型天花；重型天花则包括融合性天花和出血性天花两种，前者指的是症状上有严重疱疹，且脓疱互相融合，后者指有内出血症状，也称为黑天花；轻型天花表现出的症状较轻，又分为无疹天花、类天花、变形天花，表现出的疱疹较少，有的甚至不出疹。
轻型天花更易引起传播，它的发病症状不明显，患者更容易感染周围的人。但感染轻型天花并康复后，就具有抵抗重型天花的能力。
感染天花病毒最明显的症状是皮肤表面的恐怖痘疹。天花病毒青睐皮脂腺发达的地方，所以脸部、四肢是暴发天花痘疹的重灾区。这些痘疹藏在真皮层里，即使痊愈，病人的脸上和身上也容易留下坑坑洼洼的疤痕。当皮肤出现皮疹的时候，人体内已经有了不少疹子，遍布在口腔、呼吸道黏膜上。当病人咳嗽时，病毒会随着飞沫喷出体外，传播出去。
天花病毒能在体外生存较长的一段时间，被飞沫污染的空气、病人接触过的物品等都能传播病毒。病毒会从人的口腔、鼻腔黏膜及身体表面破损处进入身体，形成感染。
19世纪末20世纪初，轻型天花病例数量逐渐增多，由于病情轻，患者有行动能力，格外容易传染。虽然致死率仅为1%，但人们容易疏于防范，大范围传播下，死亡数量亦十分可观。而且，轻型天花容易被误诊为水痘或其他疾病，更容易让人掉以轻心，暴发疫情。
天花病毒因其强烈的毒性而无法长期在人群中传播，当一群感染者死去，另一群人具有免疫力，易感人数不足以让病毒藏身的时候，它就突然消失了。从历史上间断暴发的天花疫情来看，它并没有走远，而是以一种我们现在还不理解的途径，隐匿实力，等待着易感人群的壮大，然后伺机反扑。
天花有多古老？是什么时候开始感染人体的？是从动物传播而来的吗？是何时丢失感染其他动物的能力的？是来自东方吗？天花病毒并不会感染动物，这一点让它的来源充满了神秘色彩。难道这是一种为人类量身定制的病毒？
从美洲原住民对天花的易感性来推断，至少在15万年前，在美洲原住民迁至这片大陆时，地球上是没有天花病毒的。目前，有直接证据显示的天花出现时间是在公元前1600年左右，人们发现了一具生活于3000多年前的埃及木乃伊，经鉴定是拉美西斯二世，他的身上留有天花痘痕。
1990年，科学家测出牛痘病毒的全基因组序列；1994年，科学家完成天花病毒的基因组测序。二者DNA序列非常相似。
在所有正痘病毒中，与天花病毒亲缘关系最近的，是沙鼠病毒和骆驼痘病毒。虽然目前两者并无感染人类或其他物种的倾向，但仍需要对病毒的跨种传播保持警惕。
天花能被消灭，与它的特点有关，这是一种很“懒”的病毒，不变异，因此人类有机会制作一次接种、终身免疫的疫苗。研究者在对它进行分子层面的研究后，发现了它如此稳定的原因。与埃博拉病毒、流感病毒不同，天花病毒是一种DNA病毒，基因组大小约为185000个碱基对，200个基因，双链结构使它变异的速率低于RNA。但这并不意味着天花病毒不会发生演化。实际上，天花病毒之所以有典型、重型、轻型的区别，恰恰是病毒逐渐演化的表现。研究者们通过对这些不同类型病毒的研究，大致推算出天花病毒的演化路线。
天花病毒示意图，绘制者：符美丽
据估算，至少在13万年前，正痘病毒的祖先开始出现，16000~68000年前，天花病毒由非洲啮齿类动物身上的痘病毒演化而来，经过漫长的岁月和基因交流，在3400（±800）年前，天花病毒可能由鼠类传播至人身上，并开始独立演化，逐渐遍布非洲、亚洲、欧洲、美洲各地。
为什么种牛痘能避免感染天花？研究发现，牛痘和天花病毒的表面抗原（病毒外壳上的一种蛋白）是一样的，当人感染牛痘病毒后，免疫系统便记住了这种病毒的抗原，下次再遇到天花病毒入侵时，就能识别出来，并及时调动免疫细胞对天花病毒进行围剿，将它及早赶出人体。詹纳发明牛痘疫苗是偶然，但这种歪打正着，恰好让人类得以从天花感染的危机中挣脱出来，不得不说是一种幸运。
通过研究病毒基因，从猴子接种天花病毒的动物实验中，研究者也发现了天花病毒致人死亡的原理。对健康的人来说，天花之所以致命，与免疫系统的过度反应有关，细胞因子风暴（cytokine storm）造成全身性器官衰竭，导致患者死亡。
测序技术让人类掌握了天花的基因密码，但这也带来了双面效应。我们能借此分析天花特性，了解这一类病原体的特征，以启发病毒学研究。但如果这一技术和基因信息被心怀不轨的恐怖分子获悉，或许就会诞生威胁全球的生物武器。
据报道，苏联曾于1947年研究天花病毒，试图将之作为生物武器。在宣布天花已经消灭多年后，有人在一间荒废的实验室里发现了6个小瓶子装的未知物品，经检测发现居然是已经消灭的天花病毒。
在有限的认知里，我们自以为已经消灭了天花，却不知危险藏在何处。人与病毒之间的对抗，如果变成人与人之间的战争，那将是一场比瘟疫来袭更大的灾难。至少，在疫情暴发时，我们是彼此的同盟军。