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如巴门尼德一样，恩培多克勒也生在一个富贵人家，并参与了他出生的城邦——西西里岛的阿克拉加斯的政治。
尽管他是贵族，却支持民主派，但他显然也保持着贵族的做派：衣着华丽，自称有着超人的天才，而且不屑于对才能保持谦虚。他说过：“我从你们中走过，是一位不朽的神，而不再是凡人，你们向我致敬，用花环和王冠将我环绕。”他获得这样的名声，部分原因可能是，作为一个医师，他有着卓著的医疗业绩，曾把西西里的另一座城邦塞利努斯（Selinus）从瘟疫中拯救出来，据说还曾施展巫术和魔法。他说自己的力量包括呼风唤雨、返老还童和祓除邪恶。他写道：“不论我到哪座名城，都被男男女女所赞誉，被千万人簇拥。人们渴求解脱，有些人来求预言，有些人求我治疗疾病。”
他作为医师的名望看来不只来自装神弄鬼。盖伦（Galen）说他是医学中的意大利学派的创立者，而这一学派与当时其他医学传统同等重要。他的学派认为，疾病由冷、热、干、湿之间的不平衡导致，而这些属性的不同组合与四种元素有关。他认为这四种元素是万物的基础：火、气、水、土。这一学派的有些学说是富有洞见的，例如认为呼吸是通过身体上所有的孔洞发生的，而不仅仅通过肺，呼吸还与血液流动有关。但在其他一些方面，这一学派也带着原始思想的印记，例如认为心脏是意识之所在。
据说恩培多克勒曾跟随巴门尼德（作为芝诺的同学）与毕达哥拉斯派学习。由于他的出生地邻近克罗顿和埃利亚，这个说法很可能是真的。有个故事说他其实是个毕达哥拉斯派，但因为窃取论文而被教团开除了。他的素食主义和对转世重生的相信，也佐证了他至少曾经是个毕达哥拉斯派，而且肯定受到这一学派的影响。
恩培多克勒以诗体写作，这和巴门尼德一样，而且他是最后一位这样写作的希腊哲学家。从他之后，到公元前1世纪卢克莱修的《物性论》（De Rerum Natura）之间，再也没有别的伟大的哲学诗篇了。恩培多克勒作品的存世量远多于其他前苏格拉底哲学家，一种估算认为他的诗篇《论自然》（On Nature）有五分之一的诗行保留下来。在他的其他诗篇中，有一篇题为《净化》（Purifications），据说他还撰文讲述过薛西斯（Xerxes）入侵希腊，写过一篇阿波罗颂歌、一篇医学论文，还有一些戏剧。对他思想的解读受到了20世纪发现的一部纸草书——斯特拉斯堡纸草的影响。这部纸草书载有他的文句，这些文句使人想到排列它们的一种新方式，从而提示了对他思想的几种不同的阐释。
恩培多克勒的宇宙学的前提是认为有四种永恒不坏的元素，或照他的说法称为“根”，而元素的组合则产生了万物。他是第一个提及这种四本原学说的人。他说，万物是由四种根以不同比例混合而成，变化则是四根受到两种动力之一的作用而结合或分离的过程。他称这两种动力为“爱”（love）和“冲突”（strife）。这些力之间的相对强弱变化不定，这就解释了前者如何导致物的聚合，而后者如何导致物的分离。
宇宙是永恒的，经历着周期循环，这些循环则取决于爱与冲突两种力量何者占上风。在最好的状态下，宇宙是不动的，两种力量也静止，四根相互独立，不相混合，处于平衡之中。此时的宇宙是个球体，由爱所联结，而冲突则守护着外围的边界。这种静止不动的球体观念，其灵感来自巴门尼德，但恩培多克勒的球体不会长久保持静止，因为在两种力量中，冲突渐渐增长，牵动着爱所造成的纽带，引发两种力量之间的拉锯，并产生了多种多样的事物。当冲突的力量进一步增强，力量间的斗争最终使宇宙陷入混沌。在循环过程中的这一阶段，没有生命可以存在。但接下来，爱的力量开始增强，宇宙于是经历了另一段拉锯，此时万物从元素的混合中产生。最终爱的胜利使这个循环来到了另一个静止的停靠点，而后循环又一次开始。
恩培多克勒的理论中有个引人注意的方面，那就是他认为元素的组合是随机的。这种组合会产生众多奇怪的东西，例如人的身体上长着动物的头、没有胳膊的肩膀、雌雄同体的生物以及其他类似的畸形。这些畸形出现得快，消失得也快，因为只有那些适应环境的变种，才能生存和繁衍。
他认为我们的视觉是靠眼睛放出光束来照亮所看的物体。我们的皮肤表面整个是一个感觉器官，可以接收周围物体散发的东西，而构成我们的那些元素组合对应着外界物体的元素组合，于是我们可以了解它们，因为我们与它们相似。
恩培多克勒从巴门尼德那里学到，感官是有欺骗性的。因此他主张，我们必须靠理性，从各个角度把握万物的本质。从毕达哥拉斯派那里，他承袭了转世重生的学说，并和他们一样，认为获取知识可以净化灵魂，使之摆脱重生的循环。
围绕恩培多克勒之死，存在多种多样的轶事，其中最广为人知的是他跳进了埃特纳（Etna）火山，想要彻底消失，这样人们就会以为他已经升天而没有死，从而可以确证自己是神。但他的计策被人识破了，因为沸腾的岩浆把他著名的金凉鞋中的一只喷到了火山口的边缘。这个故事还有其他版本，它们都呼应了下面这组对句：“伟大的恩培多克勒，风采闪耀/跳进埃特纳火山，整个烤焦。”还有一个不那么夸张的版本，第欧根尼·拉尔修也曾详述过，说恩培多克勒在晚年摔断了一条大腿，不久就去世了。他葬在麦加拉，古代人都知道他的墓在那里。
当我们认真审视恩培多克勒的观点，就会发现，像其他前苏格拉底哲学家的理论一样，这些观点并不像初看时那样古怪。恩培多克勒选定的四“根”——土、气、火、水——可以看作是体现或代表了有形之物的各种存在形式，如固体、液体或气体或这些物态的结合。亚里士多德说，恩培多克勒想让我们明白，火与其他三种根处于特殊的关系之中。在其他这些根由爱和冲突所推动的相互作用过程中，火会作用于这些根。他在四根中包括了气，并称之为“以太”（aither）而不是“空气”（aer），使自己的观点与阿那克西曼德的观点相区别。这是基于一个发现，即空气是有形的物质。据说他曾用实验演示过这一点，用的是水钟（clepsydra）
。他用拇指堵住水钟的出水口，把它倒置过来浸入水中，然后松开手指让水钟里容纳的空气冒出成气泡，从而向那些主张空气不存在的人们证明了它确实存在，这些人会在自己的面前摆手，以证明那里空无一物。有人不无夸张地主张，这是载于史册的第一个科学实验。
下面让我们考察一下恩培多克勒对两种力的说明。这些力——“爱”（philotes，有人译为“友爱”[friendship]）和“冲突”（neikos）——通过使诸元素聚合和分散来推动变化。在人的身上，这两种情感支配着人与人之间大量的交往。就如其他前苏格拉底哲学家那样，他对变化和运动的相关现象的解释，都巧妙地源自对我们自身主体经验的普遍化。在此，吸引和排斥的情绪总体上解释了我们与他人之间的亲密或疏远。在没有其他可选的推动力时，从这样一个清晰而习见的例子投射到其他领域，是合情合理的选择。
亚里士多德称芝诺为辩证法的开创者，而把恩培多克勒称为修辞学的开创者。这无疑是因为恩培多克勒作为伟大演说者的声名，以及他雄辩的诗篇。