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第一节
毒物、毒性和毒性作用

一、毒物及其分类

1.毒物

毒物通常是指在一定条件下的外来化学物,以较小的剂量作用于生物体,就能扰乱或破坏生物体的正常生理功能,引起组织结构的病理改变,甚至危及生命。

化学物质的有毒元素是相对的,并不存在绝对的界线。任何一种化学物在一定条件下可能是有毒的,而在另一条件下则可能对人体的健康是无害的。有句古话说得非常形象,“万物皆毒惟量也”,还有一句中国古语是“是药三分毒”,这是指的中草药,西药是百分之百有毒。几乎所有的化学物质,当它进入生物体内超过一定量时,都能产生不良作用,即使是安全的药物或食品中的某些主要成分,如果超过一定剂量,均可引起毒效应。例如,食盐一次服用15~60g也有害于健康,一次用量达200~250g则会因其吸水作用而导致电解质严重紊乱引起死亡。

2.剂量

一种物质对生物体是有毒或无毒主要取决于它的剂量(浓度),只能以产生毒效应的剂量(浓度)的大小相对地加以区别。不同化学物对生物体引起的毒效应所需的剂量差别很大。有些化学物只要接触几微克即可导致死亡,常被称为极毒化学物;另一些化学物,即使给予几克或更多,也不会引起有毒效应,常被认为是微毒或基本无毒的化学物。

3.毒物来源

人类开始接触的毒物,主要来自动植物中的天然毒物。自19世纪工业革命以来,合成化学物大量面世。随着科学技术的迅猛发展,越来越多的化学合成品进入各种生产和生活领域。目前,人们经常使用和接触的约有7万~8万种。此外,每年还有1000多种的新产品投入市场,人们接触的化学物质无论是在品种上还是在数量上都日益增加。

4.化学物质分类

化学物质随用途和习惯不同而有不同分类方法,按其用途和分布范围的分类方法见表4-1-1。此外,还可以按毒性级别、毒作用性质、化学结构和理化性质等对化学物质分类,可根据具体需要情况进行选择。

表4-1-1 化学物质按其用途和分布范围分类表

续表

二、毒性及其分级

1.毒性

毒性是指某种化学物引起机体损害能力的大小或强弱。化学物的毒性大小与机体吸收该化学物的剂量、进入靶器官毒效应部位的数量和引起机体损害的程度有关。高毒性的化学物质仅以小剂量就能引起机体的损害,低毒性的化学物质则需大剂量才能引起机体的伤害。化学物引起某种毒效应所需的剂量愈小,毒性愈大,所需的剂量愈大,则毒性就愈小。在同样剂量水平下,高毒性化学物引起机体的损害程度较严重,而低毒性化学物引起的损伤程度往往较轻微。

2.毒性分级的依据

为了较快地判断工业化学物毒性的大小,常用引起50%的动物死亡的剂量或浓度作为分级依据。引起50%的动物死亡的剂量或浓度则称半数致死剂量(LD 50 )或半数致死浓度(LC 50 ),它是常用的急性毒性分级主要依据。在生产、包装、运输、储存和销售使用过程中,需要根据化学物毒性分级,采取相应的防护措施。需要特别注意的是,某些化学物质急性毒性不大,而慢性毒性却很高,所以化学物的急性毒性分级与慢性分级不能一概而论。

3.化学物质的毒性分级

根据半数致死剂量值的不同,将工业化学物的急性毒性分为剧毒、高毒、中等毒、低毒、微毒5级,分级标准见表4-1-2。

表4-1-2 化学物质的急性毒性分级标准

三、毒性作用(毒效应)及其分类

1.化学物质的毒性作用

化学物质的毒性作用是毒物原型或其代谢产物在效应部位达到一定数量并停留一定时间,与组织大分子成分互相作用的结果。毒性作用又称为毒效应,是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变,故又可称为不良效应、损伤作用或损害作用。

毒性作用的特点是,在接触化学物质后,机体表现出各种功能障碍、应激能力下降、维持机体稳态能力降低及对于环境中的其他有害因素敏感性增高等。这些毒效应可以根据不同的分类原则划分为不同的类型。

2.按毒性作用发生的时间分类

(1)急性毒作用。急性毒作用指较短时间内(小于24h)一次或多次接触化学物后,在短期内(小于两周)出现的毒效应。

(2)慢性毒作用。慢性毒作用指长期甚至终身接触小剂量化学物缓慢产生的毒效应。

(3)迟发性毒作用。迟发性毒作用指在接触当时不引起明显病变,或者在急性中毒后临床上可暂时恢复,但经过一段时间后,又出现一些明显的病变和临床症状。

(4)远期毒作用。远期毒作用指化学物作用于机体或停止接触后,经过若干年后发生不同于中毒病理改变的毒效应。

3.按毒性作用发生的部位分类

(1)局部毒作用。局部毒作用是生物体最初接触毒物的部位发生的毒性作用。如某些外源性化学物质与水分子或细胞成分有明显亲和性,在皮肤、上消化道、呼吸道,少数在阴道、直肠、尿道、膀胱等接触部位起作用,局部发生刺激或腐蚀现象。

(2)全身毒作用。全身毒作用是指毒物吸收进入血液后,从接触的局部经吸收和分布过程,转运至其他部位(器官或组织),并在这些部位产生毒性效应。如某些外源性化合物被吸收进入血液循环,分布到全身各脏器后出现病理变化和障碍。

4.按毒性作用损伤的恢复情况分类

(1)可逆性毒作用。可逆性毒作用是由外来化合物所致,毒作用(损害)在停止染毒或终止接触后可逐渐减轻,所引起的组织结构和功能改变恢复正常。如受损伤的组织再生能力较强,或外来化合物与酶或受体等非共价结合所产生的毒作用,往往是可逆的。

(2)不可逆性毒作用。不可逆性毒作用是指在停止接触毒物后,其毒性作用继续存在,甚至进一步造成机体的损害。一般认为,化学致癌和化学物导致的先天畸形,是不可逆性毒作用。长期、低剂量或短期高剂量中毒损伤严重,因而不可逆。对中枢神经系统的损害,基本上是不可逆毒作用。一般认为化学致癌和化学物引起的先天畸形,也都是不可逆毒作用。

(3)可逆毒作用与不可逆性毒作用的区别。肝脏组织在药物损伤后,具有高度的再生能力,大部分损伤都是可逆转的;但是中枢神经系统细胞为已分化细胞,一旦损失就不可再生和取代,因此常体现不可逆的毒作用。其他如药物的致癌性和致畸性也通常被看成是不可逆毒作用。

5.按毒性作用的性质分类

(1)一般毒性作用。一般毒性作用根据接触毒物的时间长短分为急性毒性作用、重复剂量毒性作用(短期)、亚慢性毒性作用和慢性毒性作用。相对应进行的观察和评价毒效应的试验即为急性毒性试验、重复剂量毒性试验(短期毒性试验)、亚慢性毒性试验和慢性毒性试验。

1)急性毒性作用。急性毒性作用是指机体(实验动物或人)一次或24h内多次接触外源化学物后在短期内所产生的毒作用及死亡。观察指标主要是死亡效应,还包括一般行为和外观改变、大体形态变化。是了解外源化学物对机体产生急性毒性的主要依据,是毒理学研究中的最基础工作。观察时间一般为14d,如有必要可延长至14d以上。与亚慢性、慢性中毒相比,中毒症状严重,常发生死亡。

2)短期重复剂量毒性作用。指实验动物或人连续接触外源化学物超过14~30d所产生的中毒效应(28d短期毒性试验)。

3)亚慢性毒性作用。指实验动物或人连续较长期(1~6个月,相当于生命周期的1/10)接触外源化学物所产生的中毒效应(90d亚慢性毒性试验)。

4)慢性毒性作用。指实验动物长期染毒外源化学物所引起的毒性效应(6个月以上,24个月慢性毒性试验)。

5)几种毒性试验的目的。

a.观察长期接触受试物的毒性效应谱、毒作用特点和毒作用靶器官,了解其毒性机制。

b.观察长期接触受试物毒性作用的可逆性。

c.研究重复接触受试物毒性作用的剂量-反应(效应)关系,从初步了解到确定未观察到有害作用的剂量和其观察到有害作用的最低剂量,为制定人类接触的安全限量提供参考值。

d.确定不同动物物种对受试物的毒效应的差异,为将研究结果外推到人提供依据。

(2)特殊毒作用。特殊毒作用包括变态反应、特异体质反应、致癌作用、致畸作用和致突变作用。

1)变态反应。变态反应是指机体免疫系统对一些无害性的物质,例如花粉、动物皮毛等过于敏感,发生的免疫应答,也叫超敏反应。容易发生变态反应,与先天性遗传有一定关系。具有特应性体质的人与抗原首次接触时,也可以导致过敏,但是不会产生临床反应。变态反应分为四型:一型变态反应又称为过敏反应,是临床上最常见的,这种反应发生快,消退也快,通常表现为生理功能紊乱,而没有出现严重的组织损伤;二型变态反应又称为细胞毒性反应;三型变态反应又称为免疫复合物型反应,其特点是游离抗体与相应的抗体结合,形成免疫复合物,如果不能被及时排出,很可能在局部沉积,发生一系列的连锁反应而导致组织损伤;四型变态反应又称为迟发型变态反应,与上述的三种变态反应有所不同,因为它是由特异性致敏细胞所引起。

2)特异体质反应。特异体质是指体质状况不同于常人的体质,例如对药物、食物、油漆、花粉过敏等。特异体质反应如下:

a.过敏。指有的人对药物反应高于一般人,其中一部分是由遗传因素所致,称为特异体质;另一部分是由免疫系统参与而形成的差异,称为变态反应。

b.特殊疾病。指非危及生命的恶性病变,包括心脏病、脑血管疾病、轻微脑中风、癫痫、血液系统疾病等。

c.心理偏差。指在大脑生理生化功能障碍和人与客观现实关系失调的基础上产生的对客观现实的歪曲的反映。

3)致癌作用。致癌作用是指外源性物质作用于机体后引起细胞失控的非正常的快速复制效应。人类罹患癌症多数是由化学因素引起的。多数化学致癌物进入细胞后与DNA共价结合,引起基因突变或染色体结构和数目突变,最终导致癌变。化学致癌过程包括引发阶段和促长阶段。前者为少数正常细胞在终致癌物作用下,转变为癌前细胞的过程,其时间甚短,且不可逆转。后者系潜伏的癌前细胞在促癌物不断作用下,恶性肿瘤细胞不断增殖,最终形成肿块,其时间较长,但可逆转。化学物致癌作用通过快速筛选试验和长期致癌试验测试,前者包括致突变试验和局部致癌试验。

4)致畸作用。致畸作用是指能作用于妊娠母体,干扰胚胎的正常发育,导致先天性畸形的毒作用。畸形仅指解剖结构上可见的形态发育缺陷,具有畸形的胚胎或胎儿称为畸胎。环境污染物中的甲基汞对人有致畸作用。从动物实验中发现,有致畸作用的还有四氯代二苯并二 英、西维因、敌枯双、艾氏剂、五氯酚钠和脒基硫脲等。

5)致突变作用。致突变作用是指污染物或其他环境因素引起生物体细胞遗传信息发生突然改变的作用。这种变化的遗传信息或遗传物质在细胞分裂繁殖过程中能够传递给子代细胞,使其具有新的遗传特性。具有这种致突变作用的物质,称为致突变物(或称诱变剂)。

四、毒性参数

化学物的毒性可以用一些毒性参数表示,常用的毒性参数有以下四种。

1.LD 50

目前,最通用的急性毒性参数仍采用动物致死剂量或浓度,因为死亡是最明确的观察指标,见表4-1-3。

表4-1-3 采用动物致死剂量或浓度表示的急性毒性参数

在毒理学中,半数致死剂量(简称LD 50 )是描述有毒物质或辐射的毒性的常用指标。按照医学主题词表的定义,LD 50 是指能杀死一半试验总体的有害物质、有毒物质或游离辐射的剂量。根据物质的半致死剂量LD 50 值,美国科学院把毒性物质危险程度划分为以下5个等级:

(1)0级:无毒性,LD 50 >15g/kg。

(2)1级:实际无毒性,5g/kg<LD 50 ≤15g/kg。

(3)2级:轻度毒性,0.5g/kg<LD 50 ≤5g/kg。

(4)3级:中度毒性,50mg/kg≤LD 50 ≤500mg/kg;

(5)4级:毒性,LD 50 ≤50mg/kg。

毒性较强的氰离子(CN - ),一般每公斤体重1mgCN - 的剂量即可致死。对于体重60kg的人而言致死量约为60mg氰离子。一些有毒物质及其对人的致死范围示例如下:

(1)吗啡:1~50mg/kg。

(2)阿司匹林:50~500mg/kg。

(3)甲醇:500~5000mg/kg。

(4)乙醇:5000~15000mg/kg。

2.阈剂量

阈剂量是指化学物质引起生物体开始发生效应的剂量,即低于阈剂量效应不发生、达到剂量时作用即将发生的最低剂量。一次染毒所得的阈剂量称急性阈剂量,长期多次小剂量染毒所得的阈剂量称慢性阈剂量。在亚慢性或慢性实验中,阈剂量表达为最低有害作用水平。类似的概念还有最小作用剂量。

从阈剂量开始到刚好引起受试动物死亡的剂量为止(实际工作中以半数致死量为上限),为毒物的毒作用带。毒物的毒作用带范围越小,危险性就越大。

阈剂量是确立最大无作用剂量的依据,最大无作用剂量又是确立有害物质在环境中的最大容许浓度的毒理学依据。

3.无作用剂量

在一定时间内,一种外源化学物按一定方式或途径与生物体接触,不引起生物体某种毒效应的最大剂量称为无作用剂量,比其高一档水平的剂量就是阈剂量。无作用剂量一般是根据目前认识水平,用最敏感的实验动物,采用最灵敏的实验方法和观察指标,未能观察到化学物对生物体有害作用的最高剂量。因此,在亚慢性或慢性实验中,以无明显作用水平或无明显有害作用水平表示。

实际上,阈剂量和无作用剂量都有一定的相对性,不存在绝对的阈剂量和无作用剂量。因为,如果使用更敏感的实验动物和观察指标,就可能出现更低的阈剂量或无作用剂量。因此,将阈剂量和无作用剂量称为可见最小有害作用水平(LOAEL)和无可见有害作用水平(NOAEL)较为确切。在表示某种外来化学物的LOAEL和NOAEL时,必须说明实验动物的种属、品系、染毒途径、染毒时间和观察指标。根据亚慢性或慢性毒性试验的结果获得的LOAEL和NOAEL,是评价外来化学物引起生物体损害的主要指标,可作为制订某种外来化学物接触限值的基础。

4.蓄积系数

蓄积系数又称为蓄积因子或积累系数,是指多次染毒使半数动物出现毒性效应的总有效剂量ED 50 (n)与一次染毒的半数有效量ED 50 (1)之比值,毒性效应包括死亡。化学物在生物体内的蓄积现象,是发生慢性中毒的物质基础。蓄积毒性是评价外来化学物是否容易引起慢性中毒的指标,蓄积毒性大小可用蓄积系数(K)来表示,K=ED 50 (n)/ED 50 (1),K值愈大,蓄积毒性愈小。

五、中毒危险性指标

中毒危险性指标可进一步说明化学物的毒性和毒作用特点。

1.致死作用带

致死作用带是指不同的致死性指标之间的比值,如LD 100 /LD 50 或LD 100 /MLD(最低致死剂量)。致死作用带实际上反映化学物致死剂量的离散程度。致死作用带愈窄,表示该化学物引起实验动物死亡的危险性愈大。

2.急性毒性作用带

急性毒性作用带通常以半数致死剂量与急性阈剂量的比值(LD 50 /Lim ac )表示。某化学物的急性毒作用带愈宽,说明该化学物引起急性致死中毒的危险性愈小。

3.慢性毒作用带

慢性毒作用带通过以急性阈剂量与慢性阈剂量的比值(Lim ac /Lim ch )表示。某化学物的慢性毒作用带愈宽,表明该化学物在体内的蓄积作用愈大,说明该化学物引起慢性中毒的危险性愈大,实验动物多次接受较低剂量(浓度)的化学物,即能产生慢性毒效应。

4.吸入中毒危险性指标

用吸入中毒危险性指标来表示化学物经呼吸道吸入中毒的危险性,除与半数致死浓度(LC 50 )大小有关外,还与该化学物的挥发性有关。以化学物在20℃时的蒸汽饱和浓度作为衡量权重之一,即急性吸入中毒危险指数,I ac =20℃下化学物蒸汽的饱和浓度/小鼠吸入2h的LC 50

5.立即危及生命或健康(IDLH)的浓度

立即危及生命或健康(IDLH)的浓度是由美国职业安全卫生研究所提出的,是制定呼吸防护器选用标准的一种最高浓度。IDLH浓度是指接触有害化学物质的作业人员在呼吸器失效或损坏的情况下,于30min之内撤离现场而不致发生损伤(如眼部或呼吸道的刺激)或不可逆的健康影响的车间空气中化学物质的最高浓度。IDLH对评价化学物质的急性职业中毒的可能性有重要参考作用,具有IDLH浓度值的化学物质大多有发生急性中毒的可能。 Shw4cqU5zOiAhyXXN+Mv3yNzwMQibzUEGJItDP/RP92pRy1w6La7rZ9tNRTZt6R1

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