妊娠合并病毒性心肌炎

郭 祯

一、概述

病毒性心肌炎是由嗜心病毒所引起的心肌局部或弥漫性的病变。目前已知的病毒有 30余种，以柯萨奇B组病毒和腺病毒、巨细胞病毒、EB病毒和流感病毒为常见。临床上可以分为急性期、亚急性期和慢性期。急性期一般持续 3～5天，主要以病毒侵袭、复制对心肌造成损伤为主。亚急性期以免疫反应为主要病理生理改变；少数患者进入慢性期，表现为慢性持续性及突发加重的炎症活动，心肌收缩力减弱、心肌纤维化、心脏扩大，最后发展成扩张型心肌病，预后较差。心肌炎的临床表现差异较大，有轻度的胸闷、胸痛，心悸，短暂的心电图改变，以及心源性休克，恶性心律失常、电风暴等。因为诊断的金标准心内膜心肌活检在临床上操作困难，目前诊断多以临床症状以及检验检查综合评估。

二、病例简介

患者因“停经 25＋1周，咳嗽伴呼吸困难 3天，加重 1天”入院。患者于入院前 3天无诱因出现咳嗽，伴有咳痰，为白色泡沫样，并出现呼吸困难，自诉曾到当地医院就诊，拟诊“急性支气管炎”，予“头孢类”抗炎药治疗（具体不详，未见病历）。用药后患者咳嗽、咳痰无明显好转，入院前 1天出现呼吸困难加重，夜间不能平卧呼吸，无头晕头痛，无畏寒发热，遂至我院就诊。

入院查体：T 37℃，P 139次／分，R 30次／分（静息，高流量吸氧状态下），BP 104／58mmHg。神志清，精神可，嘴唇、指甲稍发绀，端坐呼吸位，双肺听诊闻及湿性啰音。心率 139次／分，可闻及杂音。腹隆起，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，双下肢无水肿。

产科检查：宫高 25cm，腹围 96cm，胎心率 140次／分，腹软，未扪及宫缩。未阴查。入院查血常规提示：WBC：11.8×10 ⁹ ／L，N％：85.5％，CRP：68.7mg／L，HGB：122g／L。血钾肝肾功能基本正常，心肌酶提示：LDH 545U／L，HBDH 542U／L，CK 679U／L，CK-MB 64U／L。成人心超提示：二尖瓣反流（轻度）。左心收缩功能减低。胸部正侧位：①考虑心功能不全；②右肺感染？心电图：窦性心动过速，电轴左偏，ST-T改变（V2-V3？）。

入院诊断：①妊娠合并急性左心衰；②病毒性心肌炎；③孕 5产 2宫内妊娠 25＋1周单活胎高危妊娠；④肺部感染？⑤低钾血症。

治疗经过：入院后即予西地兰强心，呋塞米利尿，无创呼吸机辅助通气，端坐呼吸逐渐缓解，夜间再发呼吸困难，予吗啡镇静，减慢心肌耗氧，多巴酚丁胺微量泵增加心肌收缩力，保持出入量负平衡，维持电解质平衡。入院第二天下午开始出现不规则宫缩，10～15分钟一次，持续 10～20秒，宫缩时患者心率达 130～140bpm，伴冷汗、呼吸急促等不适，宫缩间歇期无明显不适。予哌替啶镇痛，抑制宫缩，并予间苯三酚抑制宫缩后，宫缩较前减弱。阴检：宫口未开，宫颈软，长约 1.5cm。全院讨论综合意见，治疗上继续维持血流动力学平稳，减轻心肌负荷，维持电解质平衡等，为终止妊娠创造条件。入院第三天，NT-proBNP已由高峰的 20 300ng／L降至 11 800 ng／L，CKMB同工酶已降至正常，心电图ST-T段回落基线水平，床旁超声心动图提示EF 48％，二尖瓣轻度返流。气促、端坐呼吸症状明显缓解，于是在气管插管全麻下行“剖宫取胎术”。术中出血 200mL，补液 200mL，输入浓缩红细胞 2单位，尿量 200mL，术后血压 93／63mmHg。继续纠正心衰治疗，维持中心静脉压（CVP）3～11之间。术后 5天查NT-proBNP 3 570ng／L。端坐呼吸症状消失，已无气促、夜间阵发性呼吸困难症状，复查肝功能、肾功能、心肌酶均已正常，转入普通病房，并于 3天后出院。

三、讨论

（一）成人暴发性心肌炎临床诊断

暴发性重型病毒性心肌炎起病急剧，病情进展极其迅速，早期病死率极高，以出现心源性休克为主要病征，以心脏泵功能衰竭为主要原因，造成严重血流动力学改变，伴严重心律失常，致脑、肝、肾等全身多器官受累。暴发性心肌炎在组织学和病理学上与普通病毒性心肌炎比较无明显差异，更多以临床诊断为主。结合目前共识的诊断定义，即当出现发病突然，有明显病毒感染前驱症状，尤其是全身乏力、不思饮食，继而迅速出现严重的血流动力学障碍，实验室检测显示心肌严重受损，超声心动图可见弥漫性室壁运动减弱时，即可临床诊断暴发性心肌炎。

（二）妊娠期病毒性心肌炎处理原则

妊娠女性的感染概率和普通常人并无明显差异，但产科的处理和预后是有所不同的。产科处理：妊娠早期患病者，应警惕胎儿畸形。早孕发病，心功能Ⅲ级患者应行治疗性人工流产，心功能Ⅰ级、Ⅱ级可继续妊娠。心力衰竭时必须纠正后才考虑终止妊娠。终止方法：妊娠 3个月内，宜采用人工流产；超过 3个月，应在严密监护下进行引产术；孕晚期，检测胎儿成熟度可行剖宫产。

（三）妊娠期暴发性心肌炎可选择的治疗手段

因为暴发性心肌炎发病急骤，病情进展迅速，早期病死率高，而患者一旦度过危险期，则长期预后好，因此对于暴发性心肌炎的治疗应高度重视，采用各种可能手段，尽力挽救患者生命。目前的诊治方案宗旨是“以生命支持为依托的综合救治方案”进行救治。而妊娠期女性因其特殊性，治疗选择上受到一定限制。目前可选择的手段除一般治疗（严格卧床休息、营养支持等）和普通药物治疗（营养心肌、减轻心脏负荷、保护胃黏膜等）外，还包括抗感染、抗病毒、糖皮质激素、静脉免疫球蛋白以及血浆和血液净化、呼吸机辅助呼吸、临时起搏器植入，但其他如主动脉内球囊反搏（IABP）、体外膜肺氧合（ECMO）临床病例却较少。对于专家共识所推荐的治疗手段，孕期会有所调整。

1.严密监护

所有暴发性心肌炎孕期患者均须严密监护，并尽快将患者收治至有呼吸循环监护、产科监护及支持治疗条件医院的重症监护病房，予以 24小时特殊护理。监护内容主要包括：①严密监测和控制出入水量，每小时记录并作为病情变化和补液治疗参考；②严密监测心电、血氧饱和度和血压；③严密监测胎儿情况，包括胎动、胎心以及产科团队的各种监测指标；④监测血常规、心肌酶、肝肾功能、电解质、凝血功能、血乳酸、血气等各项实验室指标；⑤孕中晚期可选择床边胸部平片检查，对于肺部病变明显以及合并胸腔积液的患者可根据情况适时复查，并可床边超声每日评估胸腔积液情况；⑥床旁超声心动图，因病情变化快可一日多次，评估心腔大小、室壁运动状态及左心室射血分数改变；⑦有创血流动力学检测，包括有创动脉血压及中心静脉压、肺毛细血管楔压或PICCO监测等。

2.积极的一般对症支持治疗

与一般成人暴发性心肌炎患者相同的是，孕期须注意的主要内容包括：①绝对卧床休息，尽量减少探视和干扰，避免情绪刺激与波动；②清淡饮食，选择易消化而富含营养的饮食，少食多餐；③吸氧支持，必要时可予无创呼吸机或机械通气支持；④改善心肌能量代谢（可给予磷酸肌酸、辅酶Q10等），曲美他嗪妊娠期禁用；⑤补充水溶性、脂溶性维生素，有些报道称维生素C对病情有一定改善作用；⑥使用输液泵控制输液速度，根据平均动脉压及下腔静脉超声评估补液量；⑦使用PPI制剂防止应激性溃疡和消化道出血（雷贝拉唑FDA评级B级）；⑧高热时可物理降温或糖皮质激素治疗，不建议应用非甾体抗炎药。

3.抗病毒治疗

对于所有病毒性暴发性心肌炎患者，无论孕期与否，均应尽早给予抗病毒治疗。有证据表明对于H1N1感染所致的病毒性心肌炎患者，早期使用抗病毒治疗较晚期使用有降低病死率和改善预后的效果。奥司他韦、帕拉米韦等药物可抑制流感病毒的神经氨酸酶，从而抑制新合成病毒颗粒从感染细胞中释放及病毒在人体内复制播散，对A型和B型流感病毒有作用并且在孕期是可以使用的。一项基于人口的跨国观察队列研究和荟萃分析涵盖了丹麦、挪威、瑞典等北欧地区的数据资料，评估神经氨酸酶抑制剂在胚胎—胎儿生命期对不良新生儿结局和先天畸形的影响，结果显示并无风险增加。

4.免疫调节治疗

专家共识推荐所有暴发性心肌炎患者均应尽早给予免疫调节治疗。其理论基础为：病毒性心肌炎心肌损伤除了暴发性心肌炎时，心肌损伤的病理生理机制包括病毒介导的直接损伤和免疫介导的间接损伤两方面。针对免疫反应介导的病理生理环节采用相应的免疫治疗，理论上有阻断发病环节、减轻炎症、缓解临床症状、挽救濒死心肌、改善患者预后的作用。虽然有许多研究证实效果显著，也并未在妊娠期女性中使用，但就目前推荐的方案而言，暂未对妊娠期女性额外增加风险。具体的方案有两种：①糖皮质激素：建议开始每天 200mg甲泼尼龙静脉滴注，连续 3～5天后依情况减量。糖皮质激素具有抑制免疫反应、抗炎、抗休克、抗多器官损伤等作用，消除变态反应，抑制炎性水肿，减轻毒素和炎症因子对心肌的不良影响。理论上，糖皮质激素应在病毒性心肌炎的第二阶段即免疫损伤阶段使用，而应避免在第一阶段即病毒复制和病毒损伤阶段使用，原因是糖皮质激素可能导致病毒复制增加。但对于暴发性心肌炎，第一阶段时间太短，而第二阶段的免疫损伤发生早且严重，故对于重症患者，推荐早期、足量使用。可以选用地塞米松 10～20mg静脉推注后，立即给予甲泼尼龙静脉滴注，使其尽快发挥作用。②免疫球蛋白（IVIG）：建议每天 20～40g，使用 2天，此后每天 10～20g，持续应用 5～7天。免疫球蛋白具有抗病毒和抗炎的双重作用，一方面通过提供被动免疫帮助机体清除病毒，另一方面通过调节抗原提呈细胞及T辅助细胞功能，抑制细胞免疫过度活化，降低细胞毒性T细胞对心肌细胞的攻击，并减少细胞因子产生，从而减轻心肌细胞损伤，改善左心室功能，减少恶性心律失常发生和死亡。

5.生命支持治疗

妊娠期在使用IABP及ECMO上经验尚缺，除非存在严重的上述治疗无效的情况下，妊娠期才考虑上述有创治疗。对于急性期需要使用连续肾脏替代治疗（Continuous Renal Replacement Therapies，CRRT）的妊娠期女性患者，我院已经安全成功地开展，并作为一个常备治疗武器来使用。血液净化治疗的主要目的是持续过滤去除毒素和细胞因子。合并肾功能损伤时，更应早期积极使用。血液净化治疗还可以通过超滤减轻心脏负荷，保证体内水、电解质及酸碱平衡，恢复血管对血管活性药物的反应来治疗心力衰竭，对暴发性心肌炎的患者有较大帮助。值得注意的是，为了清除毒性物质需要持续进行血液净化治疗，每天至少 8～12小时或更长，另外由于患者心脏功能极其脆弱，起始时引血和终止时回血过程必须缓慢，以免诱发循环和心功能衰竭。因病毒感染激活细胞免疫和体液免疫，单核细胞和淋巴细胞浸润，细胞黏附分子表达增加，大量抗体形成等在疾病的发生发展过程中发挥了重要作用，而病毒持续存在状态引起的免疫反应异常是心肌炎发展的主要原因。因此血液净化治疗对暴发性心肌炎患者具有至关重要的意义。有研究表明，早期有效地稳定暴发性心肌炎患者的血流动力学并减轻继发免疫损伤可明显改善预后。CRRT广泛应用于心力衰竭，也常用于危重患者。CRRT利用血泵驱动血液从静脉端引出，流经滤器后仍由静脉回流体内，通过可控的方式连续、缓慢、等渗地平衡体内钠和水，将炎性递质从血液中清除。其主要作用包括：①通过对流、弥散、吸附作用，清除各种小分子毒素，清除各种水溶性炎性递质，下调炎症反应，降低器官损伤程度；②纠正水、电解质及酸碱平衡紊乱，降低血液温度，维持内环境稳定；③有效清除组织水肿，改善组织氧供和器官功能；④提供足够液体量，保证其他必要药物治疗和肠外营养支持。CRRT治疗过程中容量及胶体渗透压变化程度小，可维持足够的组织灌注，操作得当不影响血流动力学。虽然肾脏替代治疗传统适应证为少尿、无尿、高血钾、严重代谢性酸中毒、氮质血症等，但是对于暴发性心肌炎特别是伴有急性左心功能不全的患者，应尽早考虑使用，循环衰竭和休克不是此项治疗的禁忌证。相反其提示病情严重，更需要尽早使用。

6．对于其他生命支持的药物治疗

因为妊娠期的特殊性，几乎所有血管活性药物都会影响到子宫动脉血流，所以使用变得更为慎重。而休克、急性左心衰竭或全心衰竭几乎见于所有暴发性病毒性心肌炎患者，怎么评估抗休克和维持胎儿血供之间的平衡将变得非常微妙。药物治疗除了要维持泵功能，还需要兼顾全身毒性反应以及胎儿容量等微环境的处理，这也是妊娠期病毒性心肌炎所面临的最大不同。

（1）血管活性药物：建议所有血管活性药物在评估病情必要性的情况下仅可短暂使用，虽然没有明确的证据显示，但建议在评估胎儿稳定的情况下血管活性药物最好控制在 48小时以内；如α受体激动剂间羟胺短期内可以增加血压，但使得子宫血流量减少，加重组织及宫内缺氧，造成不可逆改变。

（2）正性肌力药物：多数正性肌力药物升高平均动脉压，并间接可能通过稳定产妇血流动力学变化而引起子宫血流量增高，但与此同时均可能增加子宫血流的阻力，减少子宫动脉灌注；由于血压低，所以应谨慎使用血管扩张剂。为了减少急性左心衰竭发生，应根据液体平衡和血流动力学状况决定液体进出量。对于心力衰竭严重甚至心源性休克的患者，需积极使用生命支持治疗，维持血流动力学稳定，保证重要脏器的灌注，使心脏得到休息，以帮助患者度过急性期。

（四）进展

监测手段：有抗心肌抗体检测：抗心肌线粒体ADP／ATP载体抗体、抗β1-受体抗体、抗心肌肌球蛋白重链抗体等，监测病毒感染后的自身免疫反应。另外在心电图表现中，QRS波增宽是患者存活的独立阴性预测因子。

治疗手段多样化：免疫吸附，是自 2002年发展起来的一种血液净化技术，是将高度特异性的抗原、抗体或有特定物理化学亲和力的物质（配体）与吸附材料（载体）结合制成吸附剂（柱），选择性地清除血液中的致病因子，从而达到净化血液、缓解病情的目的。暴发性心肌炎病理生理过程中均存在体液免疫和细胞免疫过程，而免疫吸附能选择性地清除血浆中的致病因子。目前虽尚无大规模临床试验的证据，但小样本的临床研究结果表明，IA疗法可改善患者的心脏功能、临床表现、血流动力学参数，并提高运动耐力，降低NT-proBNP水平。此外，IA还可减少心肌炎症反应，在运用蛋白A免疫吸附治疗后，左心室收缩功能得到改善。有条件时推荐尝试使用。

（五）经验和教训

1.经验

早期识别：如上所述，因为此类孕产妇多属于泵功能衰竭型心衰，所以无论Franmingham及Boston心衰诊断都有其局限性。而暴发性心肌炎的早期识别与判断对于整个病情的预后至关重要。庆幸的是此类孕产妇大多在ICU监护，所以除实验室及检查指标的判断外，对床边心电监护的变化以及患者症状的改善可以进行更仔细的观察。当患者各项基础数值如血压、心率、平均动脉压、肺部啰音等指标恶化时，我们可以更快地作出反应。

2.教训

免疫调节治疗的尽早使用：对于重型病毒性心肌炎，在常规治疗无效的情况下，可以尽早使用足量的糖皮质激素治疗。具体使用原则及方案上文已经叙述。

【参考文献】

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