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肺动脉高压是一组由多种疾病导致肺动脉压力升高的肺血管疾病，是一种少见和严重的疾病，以肺动脉压力和肺血管阻力逐渐升高为特征，最终导致右心衰竭和死亡，海平面静息状态下，右心导管测量平均肺动脉压力（mPAP）≥25mmHg为诊断肺动脉高压的标准。妊娠合并肺动脉高压不多见，国外发病率估计在 0.11‰，目前国内外指南均推荐肺动脉高压患者禁忌妊娠，本文结合我科成功治疗的妊娠合并肺动脉高压患者案例，谈谈妊娠合并肺动脉高压的管理及诊疗进展。
患者 46岁，因“停经 36＋2周，下肢水肿 10余天，血压升高 1天”于2018年 3月 31日入院。患者在外院行移植胚胎 1枚，EDC：2018年 4月 26日。孕期外院定期产检，无异常。十几天前出现双下肢水肿，外院尿常规提示尿蛋白 2＋，血压 137／85mmHg。诉偶有胸闷、头晕，无气促、头痛、眼花不适，无晕厥，入院产检血压 150／100mmHg，为进一步治疗入院。既往体健，孕 6产 3。
入院查体：T36.5℃，P82次／分，R20次／分，BP 155／103mmHg。心肺听诊未见异常，腹隆起，肝脾未及，水肿（＋）。产科检查：腹部膨隆，宫高30cm，腹围 95cm，胎位LOA，胎心率 140次／分，腹软，未扪及宫缩。阴检：宫颈光滑，宫口未开，先露－3，宫颈评 3分。
入院诊断：①羊水过少；②子痫前期；③胎儿宫内生长受限；④孕 6产 3宫内妊娠 36＋2周单活胎LOA；⑤IVF术后；⑥高龄经产妇。
患者于 2018年 3月 31日在腰硬联合麻醉下行“子宫下段剖宫产＋子宫背带式缝合＋手取胎盘术＋宫腔球囊填塞术”，手术顺利，出血约 600mL，安返病房。术后出现产后出血 3 000mL，予放置宫腔水囊、大量输血、补液等抢救治疗，出血改善后转我科继续治疗。术后常规床边胸部正位：肺动脉影增宽，考虑肺动脉高压；双肺门模糊阴影，未除外肺水肿（见图 4）。
心脏超声提示：右室内径：36mm，室间隔厚度：11mm，左室舒张末内径：37mm，左室收缩末内径：21mm，左房内径：35mm，肺动脉内径：35mm。瓣口血流速度（m／s）：肺动脉瓣：1.19，主动脉瓣：0.95，三尖瓣：E：0.83、A：0.56，二尖瓣：E：0.79、A：1.05。心功能测值：M型测值射血分数EF：74％，FS：43％。右房右室增大，近上腔静脉处房间隔连续性中断，大小约 21mm，呈左向右分流。左室各壁向心运动良好。三尖瓣反流，彩束面积 7.71cm 2 ，估测肺动脉压 95mmHg。考虑房间隔缺损。肺动脉高压（重度）。三尖瓣反流（轻—中度）。左室收缩功能正常。左室舒张功能减低。动脉血气提示氧分压 79mmHg。补充诊断为先天性心脏病：房间隔缺损、肺动脉高压。予加用西地那非、前列地尔、呋塞米等治疗。术后第 3天出现夜间血氧饱和度下降至 86％，第 4天出现胸闷、气促等，双肺呼吸音粗，右下肺可闻及湿性啰音，心率 92次／分，律齐，肺动脉瓣听诊区心音亢进。复查血气分析：pH：7.45；pO 2 ：66mmHg；pCO 2 ：42mmHg，BNP 418ng／L。复查胸片（见图 5）：双肺纹理增多、增粗，心影增大，考虑心功能不全，予地高辛、加强利尿、继续严格控制液体出入量、无创通气支持等治疗。患者症状改善，血气分析氧合指数逐渐好转。pH：7.47；pO 2 ：96mmHg；pCO 2 ：40mmHg，复查胸片双肺渗出较前吸收（见图 6），予第 7天停用无创通气治疗。心脏超声好转：房间隔缺损（继发孔型）。肺动脉高压（中度）。三尖瓣反流（轻—中度）。患者病情稳定，予第 9天出院到心血管专科医院继续进行房间隔缺损的评估及治疗。
图 4 胸片（1）
图 5 胸片（2）
图 6 胸片（3）
表 2 肺动脉高压的临床分型
（续上表）
备注：PAH＝pulmonary arterial hypertension（动脉性肺动脉高压）；PH＝pulmonary hypertension（肺动脉高压）。
肺动脉高压的形成原因，根据WHO分类，可归为五大类，如表 2，目前妊娠合并肺动脉高压研究较多、较明确的是第一大类，即动脉性肺动脉高压，而关于妊娠合并第二、三、四、五大类研究较少，数据有限。
妊娠通过增大的子宫影响周围组织所形成的机械性压力机制、过程中各种激素水平增加对心肺系统的影响及循环血容量的增加等对心血管系统、呼吸系统和血液系统的改变，各脏器的代偿去适应增加的心输出量及妊娠机体心血管系统的需求。但PAH患者心脏代偿、肺血管代偿能力等下降或不堪重负，导致出现右心功能衰竭或心肺功能崩溃，特别是在妊娠中期（20～24周尤甚）、围产期心肺脏器功能代偿能力明显减低、容量负荷过高等血流动力学不稳定，导致死亡。
预防是第一。当首次诊断肺动脉高压时，即应给予患者明确的建议，避免妊娠和做好避孕措施。肺动脉高压患者无论什么时候发生妊娠，不管心功能及其他预后标准，都应提议终止妊娠。但如果在妊娠过程中才诊断肺动脉高压或患者坚持要求继续妊娠，则应严格做好妊娠过程中各时期管理。
（1）妊娠早期。患者应在有经验的肺动脉高压诊疗中心定期产检，医院定期随访，医疗中心应配备专门团队，包括肺动脉高压专家、心血管科专家、产科专家、麻醉科专家和新生儿科专家。在这个时期需要有基础的评估内容，包括病史、体格检查、心脏超声、BNP和 6分钟步行试验。对患者进行严密随访，一般一个月一次，但是应根据患者的具体情况及高危因素制订个体化随访方案。这个时期容量改变比其他孕期对机体影响要小，但如果出现水肿和肿胀，应考虑到评估肺动脉高压的情况，通过上述的查体、心脏超声等检查评估。这个时期肺动脉高压的药物针对性治疗可参照下面的药物治疗。
（2）妊娠中期。此期最重要的变化是容量增多和心输出量增加。一定程度上，这种改变是通过血管舒张和肺血管床增加实现的，各种病因导致肺动脉高压，肺血管在这个时期不一定能代偿增加的心输出量，可出现右心负荷增加和可能随之出现右心功能衰竭。由于右室扩张，左室充盈减少，心输出量可下降。最容易出现病情加重或恶化的时机是在妊娠 20～24周、分娩时和产后。这时期应考虑每两周就诊一次，询问近期症状、体格检查、6分钟步行试验、BNP，如果考虑有右心功能受损，心脏超声应该每两周检查一次。如果出现右心功能衰竭症状，应给予利尿治疗，必要时氧疗或者建议住院治疗。优选呋塞米，螺内酯有抗雄激素作用，并且分类为D级，不建议使用。其他还包括限制液体、低盐饮食、左侧卧位等。
（3）妊娠晚期。这个时期最重要的是为分娩做准备，确保母亲和胎儿安全。此期建议每周就诊一次，每 1～2周查一次心脏超声，监测心脏功能状态和调整肺动脉高压治疗。限制每天液体总量在 1.5～2L，低盐饮食。此期常规使用利尿药治疗，可减轻右室张力，避免心功能失代偿。有病情恶化趋势时，随时与团队专家取得联系，评估病情，如紧急情况需要终止妊娠，可考虑剖宫产。
（4）分娩。妊娠合并肺动脉高压的最佳分娩时间目前还没一个确定的孕周，需要考虑母亲的高危因素和急性妊娠对胎儿的影响。病情稳定的患者，计划性分娩时间建议在 34～36周，如果有症状依据表明病情有加重，可在这之前终止妊娠。
分娩方式建议选择剖宫产。尽管经阴道分娩出血风险相对小，但是缺点多。分娩过程中需要瓦尔沙尔瓦动作、分娩时激活神经迷走反射以及分娩镇痛刺激交感神经，使心率增加和全身、肺动脉血管阻力增加，结果会导致血流动力学不稳定。而剖宫产可避免上述不良因素对血流动力学的影响，而且可避免经阴道分娩每次阵痛导致自动回心血量增加对心脏功能的影响。
分娩时建议选择硬膜外麻醉，对血流动力学影响小。而全身麻醉需要气管插管、机械通气，正压通气可抑制心室收缩力，增加PVR，影响血流动力学。如果必须全身麻醉，建议维持低气道压、低潮气量的类似ARDS的肺保护通气策略，但是应避免高碳酸血症。
分娩过程中常规监测心电图、脉搏血氧饱和度、CVP和有创动脉血压；由于肺动脉漂浮导管并发症多，不建议常规放置，但对于某些重症患者，放置漂浮导管可能会获益，可考虑无创的心功能监测，包括超声、PICCO、锂等，目前还没有证据表明会获益。但所有的严密监测手段都必须避免导致肺动脉收缩或加重右心功能，导致多血流动力学恶化，这些不利因素包括低氧血症、高碳酸血症、酸中毒、心律失常、疼痛和焦虑、贫血等。
PH的诊断基于临床症状、体格检查，通过对各项检查的全面分析来确认是否符合血流动力学诊断标准，并明确病因、心功能和血流动力受损的严重程度。所有怀疑PH者，均推荐超声心动图作为首选无创检查手段。
PH诊断策略及流程主要内容：
（1）结合临床表现和危险因素识别可疑的PH患者：对劳力性呼吸困难、晕厥、心绞痛和／或运动耐量渐进性下降，特别是没有明显心血管和呼吸疾病危险因素、症状或体征的患者，应考虑到PH；对有PAH相关疾病和／或危险因素，如家族史、结缔组织病、先天性心脏病、HIV感染、门静脉高压或能诱发PAH的药物或毒素摄入史的患者，应尤其关注。
（2）对高危或疑诊患者行血流动力学检查，明确是否存在PH：由于日常临床实践中查找相关危险因素的意识非常薄弱，所以经常在因其他疾病做检查时意外发现PH。如果超声心动图发现高度或中度怀疑PH，应结合病史、症状、体征、心电图、胸部X线片、血气分析等综合诊断PH的存在，必要时行右心导管检查，用于证实PAH和CTEPH的存在。
图 7 肺动脉高压诊断流程
PH：肺动脉高压；CTEPH：慢性血栓栓塞性PH；PAH：动脉性PH；mPAP：平均肺动脉压；PAWP：肺动脉楔压；PVR：肺血管阻力；CTD：结缔组织病；CHD：先天性心脏病；PVOD：肺静脉闭塞病；PCH：肺毛细血管瘤样增生症；1mmHg＝0.133kPa；1WU＝80dyn·s·cm －5 。
无论是妊娠后首次发现肺动脉高压还是肺动脉高压患者意外怀孕，并且要求继续妊娠下去，妊娠合并肺动脉高压的管理和治疗均是临床的难点和挑战。目前治疗妊娠合并肺动脉高压的药物主要有三类。对于某些合适的患者，可以使用钙离子通道阻滞剂。
表 3 FDA关于治疗PAH药物的风险分类
前列腺素类药物是强有效的肺血管扩张药物，同时也可能有增强右心功能的作用。目前可用的静脉前列腺素类药物有：依前列醇、曲前列环素、伊洛前列素，前二者被美国食品药品管理局（FDA）列为B级，后者列为C级，是否致畸，目前还不明确。妊娠前使用该类药物，经治医生需权衡风险和利弊以及经得患者的同意，或患者同时合并严重的其他疾病。妊娠患者除了有常规的适应证外，如果心功能评级符合WHO心功能分级的Ⅲ级或Ⅳ级，右心功能下降等，应该考虑使用胃肠外的前列腺素类药物，或者患者症状持续加重，尽管给予磷酸二酯酶抑制剂和非静脉的前列腺素类药物，右心功能仍恶化的患者，需使用静脉用前列腺素类药物。但是也必须认识到，尽管使用了静脉用前列腺素类药物，目前的死亡率仍很高。吸入用伊洛前列素或者曲前列环素可用于病情不严重的患者。但是如果接受吸入治疗时出现病情恶化，需及时转换为使用静脉前列环素类，或者静脉推注。如果使用静脉前列腺素类药物后病情仍无改善，这时候需考虑立即终止妊娠，否则孕妇死亡率很高。
西地那非和他达拉非在妊娠药物分类中归为B类。西地那非单独使用或联合前列腺素类药物治疗妊娠合并肺动脉高压患者已有几例成功的报道。他达拉非在妊娠患者的使用暂时未见报道。所以妊娠患者要使用 5－磷酸二酯酶抑制剂，推荐使用西地那非，他达拉非无经验。但是仅限于联合前列腺素类药物，或者如果单一用药，仅限于右心室功能和肺血流动力学接近稳定，或者拒绝使用 5－磷酸二酯酶抑制剂患者。
PAH患者吸入NO类的血管扩张剂后，肺血管急性反应阳性（定义为mPAP下降 10～40mmHg，而心输出量不变），这类患者符合使用钙离子通道阻滞剂，可以明显改善预后。推荐肺血管急性反应测试阳性的妊娠患者使用钙离子通道阻滞剂，并且认为使用钙离子通道阻滞剂是安全的。如果不符合上述标准，则不推荐使用，这种情况下如果使用钙离子通道阻滞剂，则可能加重病情，因为钙离子通道阻滞剂的非选择性可导致SVR和CO下降。
内皮受体拮抗剂（包括安贝生坦、波生坦、马西替坦）在FDA妊娠药物分类中归为X级。妊娠患者应该停用，因为已经知道它们有致畸作用。
利奥西呱被归为X级，同样地，在明确妊娠后，应停止使用。
对于合并右心功能不全或水肿的肺动脉高压患者，初始治疗应给予利尿药。心输出量低于 4L／min，或者心排指数低于 2.5L／min·m 2 是应用地高辛的绝对指征，或者右心室扩张、基础心室率大于 100次／分、房颤伴有心室率快的患者，也可使用地高辛。多巴胺是重度右心衰竭和急性右心衰竭患者的首选药物。
抗凝治疗：推荐无论哪种原因导致的PAH患者，均应抗凝治疗，可选用低分子肝素或者普通肝素，口服新型抗凝药归为C类，依据有限，不做推荐。
近年来得力于医疗团队的帮助和可行性治疗目标，妊娠合并肺动脉高压患者的预后得到了改善。但是孕妇的死亡率仍高达 16％～30％。最危险的时期是围产期和产后早期，肺动脉高压危象、肺栓塞和右心功能衰竭是常见的死亡原因。而孕妇死亡的高危因素包括重度肺动脉高压、住院不及时、全身麻醉。所以严密监测、随访和让患者及时入住有条件的医疗中心，得到正确的诊疗是降低孕妇死亡率的重要途径。
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