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原发免疫性血小板减少症（Primary Immune Thrombocytopenia，ITP）是一种以外周血PLT小于 100×10 9 ／L为特点的自身免疫性出血性疾病，亦称为特发性血小板减少症，主要是免疫因素异常导致血小板破坏过多或巨核细胞血小板生成不足，引起循环中血小板数量减少进而有临床出血表现。妊娠合并ITP包括ITP患者妊娠和妊娠后发生ITP两种情况。妊娠合并血小板减少是常见的妊娠期合并症，其发病率约 10％，可由多种疾病引起，以妊娠期血小板减少症（GT）最常见，占妊娠合并血小板减少的 60％～70％；妊娠合并ITP亦是比较常见的原因，约占妊娠合并血小板减少的 5％。妊娠期血小板减少症是一种妊娠期的良性疾病，对孕妇和胎儿均无不良影响，而妊娠合并ITP则可能严重影响母体和胎儿健康，使妊娠及其处理复杂化。
患者 36岁，因“停经 36＋1周，发现瘀点、紫癜 2小时”入院。患者入院 2小时前无明显诱因出现四肢散在瘀点、紫癜，稍凸出皮面，无伴瘙痒，无牙龈出血，无血尿，无发热，无腹痛，无阴道流血、流液，自觉胎动正常。患者平素月经周期规则。末次月经：2017年 8月 25日，预产期：2018年 6月1日。孕产史：孕 3产 1，2015年足月顺产单活婴，第一次妊娠期间因“血小板减少”输注免疫球蛋白、血小板治疗后好转，此为第 3孕，丈夫体健。
入院体格检查：T 36.8℃，P 68次／分，R 18次／分，BP 110／77mmHg。神清，全身皮肤可见散在瘀点瘀斑，心肺听诊未见异常，腹隆起，肝脾未及，四肢无水肿。产科检查：宫高 35cm，腹围 96cm，胎位LOA，胎心率140次／分。
血常规提示：白细胞计数：10.24×10 9 ／L；中性粒细胞百分比：77.4％；血红蛋白：114g／L；血小板：2×10 9 ／L。尿常规、凝血功能、甲状腺功能、感染四项、心电图未见明显异常。产科超声检查提示：双顶径 7.6cm、股骨长 5.9cm，胎心率 147次／分，羊水指数 16.1cm，胎盘后壁，胎盘成熟度 0～Ⅰ级，提示单活胎、头位。入院后立即申请输注同型机采血小板，同时予甲泼尼龙 1mg／（kg·d）和丙种球蛋白 0.4g／（kg·d）冲击治疗，抑酸护胃、维持水电解质平衡等相关治疗。入院后第二天，患者出现鼻出血，请耳鼻喉科医生会诊，予氨甲环酸静滴，行鼻腔填塞止血治疗。予甲泼尼龙及免疫球蛋白冲击治疗 3天，输注机采血小板 3治疗量后复查血常规：白细胞计数：13.14×10 9 ／L，红细胞计数：3.64×10 12 ／L，血红蛋白：102g／L，血小板：18×10 9 ／L。后更改激素为泼尼松 0.5～1mg／（kg·d）口服，继续予免疫球蛋白冲击治疗 2天，再次复查血常规：血小板：32×10 9 ／L。血小板升高后，患者无牙龈出血、血尿等症状，皮肤无新发瘀点瘀斑，鼻腔无出血。出院后随访，患者于妊娠 39＋5周顺娩一活婴，无产后出血，婴儿无窒息。
（1）妊娠合并特发性血小板减少症。
（2）孕 3产 1宫内妊娠 36＋6周单活胎LOA高危妊娠。
（3）鼻出血。
妊娠合并血小板减少根据病因可以分为妊娠特异性和妊娠非特异性两大类（见图 10）：
图 10 妊娠合并血小板减少的病因及发病率
（1）妊娠相关性血小板减少为妊娠期最常见的血小板减少症，其原因可能是孕妇生理性血液稀释及处于高凝状态的消耗，使血小板计数略有减少。临床特点包括：①妊娠前无血小板减少病史；②多数在妊娠中晚期出现血小板减少，无其他合并症；③血小板计数多在（70～100）×10 9 ／L，亦有低于50×10 9 ／L者，但出血倾向不明显；④对胎儿、新生儿无影响，分娩后新生儿血小板计数多正常；⑤分娩后母体血小板水平多在短期内回升至正常。
（2）妊娠合并症导致的血小板减少［重度子痫前期、HELLP综合征、妊娠期急性脂肪肝（AFLP）］因具有妊娠期其他多器官损害或全身性的临床表现，且孕产妇和围生儿的病死率显著高于其他类型的血小板减少症，因此临床往往不易被忽视。临床常通过血压、蛋白尿、PLT、肝肾功能、上消化道症状、肝脏B超等作为三者的主要鉴别点。
（3）其他包括：TTP、溶血性尿毒综合征（Hemolytic Uremic Syndrome，HUS）、抗磷脂抗体综合征（Antiphospholipid-antibody Syndrome，APS）等。TTP、HUS均以溶血、血小板减少为特征，属微血管病性溶血性疾病。妊娠期TTP多发生于妊娠中晚期，其典型表现为溶血、血小板减少、神经精神异常、发热和肾功能不全五联征。妊娠期妇女出现严重血小板减少和溶血均应考虑TTP诊断，而出现严重肾功能不全应考虑HUS。APS为一组由抗磷脂抗体引起的临床综合征的总称，主要表现为血栓形成、习惯性流产、血小板减少等，可根据肝功能、抗磷脂抗体、风湿系列等检查予以鉴别。
根据患者的出血症状及PLT综合判断，妊娠合并ITP患者在妊娠早、中期的治疗指征：患者存在临床出血症状及出血倾向；PLT低于（20～30）×10 9 ／L；需医疗侵入性操作时，将PLT提高到安全的水平（＞50×10 9 ／L）。孕36周后临近分娩的治疗则依据母亲分娩时大出血的风险决定：一般推荐经阴道分娩产妇PLT＞30×10 9 ／L。脊髓或硬膜外麻醉的PLT最低安全值尚有争议，2016年美国妇产科协会临床指南建议PLT≥ 80×10 9 ／L。若分娩采用剖宫产手术，一般推荐产妇PLT应不小于 50×10 9 ／L。
对妊娠合并ITP患者的药物治疗包括一线治疗、二线治疗和三线治疗选择。
（1）一线治疗：①糖皮质激素———抑制单核。巨噬细胞系统对血小板有吞噬作用，并抑制抗血小板自身抗体的产生等。妊娠前首次诊断者出现明显血小板减少及出血倾向：起始剂量为泼尼松 0.5～1mg／（kg·d），血小板计数维持（20～30）×10 9 ／L以上且出血倾向改善后 2周可逐渐减量，逐渐减至维持量 5～10mg／（kg·d）。严重出血倾向：期待快速起效时，可考虑大剂量甲泼尼龙 1g／（kg·d）持续 3天冲击治疗。②丙种球蛋白———封闭单核巨噬细胞系统、通过抗独特型抗体中和自身抗体、调节细胞因子和中和补体等。使用方法：大剂量的丙球 0.4 g／（kg·d）持续 3～5天冲击治疗，起效时间1～3天。③血小板制剂———血小板输注可快速提升PLT，用于临近分娩而PLT低于阴道分娩或剖宫产的最低安全PLT的患者，以及治疗ITP患者活动性出血。输注血小板时联合糖皮质激素和IVIG可提高疗效。由于患者体内抗体等因素，输注的血小板可能迅速被破坏，建议输注配型血小板。
（2）二线治疗：①脾切除对于激素治疗无效、有严重出血倾向、PLT＜10×10 9 ／L的患者可考虑在妊娠中期（12～24周）行脾切除，该治疗方法指征和效果尚存在一定的争议。②血小板生成素（Thrombopoietin，TPO）受体激动剂———有报道表明，妊娠期使用TPO受体激动剂能够有效提高PLT水平，并且不增加不良妊娠结局或胎儿畸形的风险 2 。因此，使用TPO受体激动剂治疗给使用一线治疗无效的妊娠患者提供了额外的选择。也有报道表明，TPO受体激动剂联合激素或丙种球蛋白治疗可提高疗效 3 。③anti-D免疫球蛋白———对糖皮质激素、IVIG均无效且不适宜行切脾治疗的严重RhD阳性ITP患者，可试用静脉anti-D免疫球蛋白（50～75μg／kg）治疗，但其对母体及胎儿的安全性尚不明确，故应用时需密切监测新生儿胆红素及血常规变化。
（3）三线治疗：免疫抑制剂及细胞毒性药物仅限于一、二线治疗均无效的严重ITP患者，且只适用于中、晚期妊娠。对于硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢素、利妥昔单抗、氨苯砜等药物治疗妊娠ITP患者的报道非常少，缺乏足够的循证医学证据，不作为常规推荐使用。
妊娠合并ITP患者重要的治疗措施之一是观察。研究表明，大部分妊娠合并ITP患者并不需要接受任何临床治疗，仅需密切监测PLT及其临床出血倾向，在PLT＜ （20～30）×10 9 ／L或存在临床出血症状及出血倾向时开始干预即可。在妊娠早、中期，一般根据患者PLT的变化，每 2～4周检测PLT。在妊娠晚期PLT可能会显著降低，所以PLT的检测间隔时间应缩短、次数应增加，旨在防止出血及选择分娩方式。
（1）分娩时机：妊娠合并ITP患者，原则上可等待自然临产，但应结合宫颈成熟度，在足月后考虑计划分娩。如果超过预产期、具有产科引产指征、胎膜早破无宫缩，可考虑人工引产。随着孕周增大，多数患者血小板计数进一步降低，尤其在妊娠晚期可能会显著下降，故在妊娠 37周后结合宫颈成熟度可考虑计划分娩。如果患者对治疗无效，血小板进行性下降或存在出血倾向，可遵循以下原则计划分娩：妊娠不足 34周者，尽可能保守治疗，延长孕周；妊娠 34周后，则考虑终止妊娠。
（2）分娩方式：根据产科指征选择分娩方式，同时应避免采取可能引起胎儿或新生儿出血的操作，如胎儿头皮取血、胎吸、产钳助产等。经阴道分娩者建议血小板计数＞50×10 9 ／L；椎管内麻醉下剖宫产者建议血小板计数＞80×10 9 ／L。可在分娩前使用糖皮质激素或大剂量丙球治疗，或输注机采血小板提高血小板水平。
（3）产后管理：患者产后监测的重点是血小板的动态变化和产后出血、重要脏器的出血等。糖皮质激素或丙种球蛋白治疗对哺乳影响较小，产后不需要限制哺乳。
（4）新生儿的评估与治疗：研究表明，妊娠合并ITP患者所娩新生儿严重血小板减少（＜50×10 9 ／L）的发生率为 8.9％～14.7％，颅内出血的发生率为 0～1.5％。由于母体血小板相关抗体导致的新生儿血小板减少可延迟出现，其血小板最低值一般出现在分娩后的 2～5天，故分娩时及产后 1周内需密切监测新生儿血小板计数。对于PLT＜20×10 9 ／L或有出血表现的新生儿可给予IVIG 1g／kg，必要时可重复应用；若出血严重，可联合血小板输注。
ITP对妊娠的影响主要是出血问题。由于孕妇体内血小板数降低，在分娩第二产程中用力屏气易引起产妇颅内出血；产后可致产道伤口出血不止，血肿形成。据统计本病的自发性流产较正常孕妇高 2倍，主要取决于周围血中血小板计数和临床出血倾向。如血小板计数明显减少（＜30×10 9 ／L），临床出血倾向严重，则自发性流产或不得已而终止妊娠率高，并有可能发生死胎。患者妊娠期间如不予治疗，流产发生率、孕妇死亡率、胎儿死亡率均有可能增加，导致不良妊娠结局。
由于妊娠期特殊病理生理改变，ITP患者出血的机会增多。但一般认为妊娠本身并不影响其病程及预后。故妊娠合并ITP患者一般不必终止妊娠，可在内科监护、治疗至足月分娩。
由于抗血小板抗体可以通过胎盘屏障进入胎儿血循环破坏胎儿的血小板，致新生儿血小板减少性紫癜，严重者因颅内出血可危及生命。幸而新生儿血小板减少为暂时性的，随着体内抗体的消失可逐渐恢复正常，多数于出生后 1个月，偶可持续 4～6个月才达正常，一般无须特殊处理。
妊娠合并血小板减少是妊娠期妇女常见疾病，其常见发病原因依次为妊娠相关性血小板减少、妊娠合并特发性血小板减少。妊娠合并ITP多为原发性ITP，与自身免疫性疾病有关，主要由于血小板结构抗原发生改变，产生自身抗体，结合了抗体的血小板遭受免疫破坏使血小板减少。自身抗体以IgG为主，抗体可通过胎盘对母婴产生影响。虽然多数研究认为ITP整体上不会影响母儿结局，但会增加出血风险，如孕妇颅内出血、胎盘早剥、产后出血等，故妊娠合并ITP不容小觑，需加强围产期的管理，从而改善母儿结局。
妊娠合并ITP患者的主要治疗措施包括甲泼尼龙、IVIG和血小板输注等，根据不同的妊娠病理状态，可选择 2种或者 3种联合治疗，以缩短反应时间或提高疗效。目前绝大多数的诊疗指南均基于回顾性研究，尚缺乏随机临床对照试验的循证证据，对妊娠合并ITP患者的最佳诊疗措施及新生儿的安全分娩尚需进一步探究。此外，妊娠合并ITP患者的治疗尚缺乏有效手段。随着对促血小板生成素受体激动剂等新型药物的临床研究增多，以及更多的随机临床对照试验的进行，妊娠合并ITP的治疗将更加安全有效。
另外，研究显示，ITP的发生与Hp感染相关，Hp阳性的非妊娠期ITP患者除菌治疗后，50％以上可出现持续性血小板升高，认为有必要进行除菌治疗［ 4 ］。但ITP患者在妊娠期联合使用除菌治疗相关药物（氨苄西林、克拉霉素、质子泵抑制剂等）的安全性及有效性尚缺乏对照研究。日本的诊疗共识推荐Hp阳性的ITP患者在妊娠前接受除菌治疗。妊娠期首次发现Hp阳性，考虑到大部分患者糖皮质激素或丙球蛋白治疗同样有效，故不推荐妊娠期进行除菌治疗，但应在产后接受除菌治疗。如果妊娠期Hp阳性患者对其他药物治疗无效，继续妊娠风险较高时，可权衡除菌治疗的安全性及有效性，在妊娠 8～12周后慎重使用。
关于妊娠合并ITP患者的分娩时机，目前并无明确共识。资料表明分娩时机的选择还应结合血小板数目、药物治疗的有效性、是否伴有产科并发症、胎儿成熟度及宫内情况，以及医院血源供给及综合救治能力等多方面因素综合评估。关于妊娠合并ITP患者的分娩方式，美国血液学会提出，既往妊娠期发生胎儿颅内出血或分娩的新生儿有颅内出血病史者，应考虑剖宫产终止妊娠。但有临床对照研究发现，并没有证据证实血小板减少患者剖宫产较阴道分娩更能避免新生儿颅内出血。已报道的新生儿出血性并发症多发生在产后 24～48小时（此时血小板数目最低），并未显示与分娩方式有明确相关性。故妊娠合并ITP患者的分娩方式应由产科指征决定，同时应避免采取可能引起胎儿或新生儿出血的操作，如胎儿头皮取血、胎吸、产钳助产等。目前尚无分娩时血小板数目的明确阈值。多数临床研究认为，胎儿与母体的血小板数目并无相关性，对母体治疗并不能提高胎儿血小板数目，故提出血小板数目的安全阈值只是为避免分娩期母体出血。有限的病例研究结果显示，血小板计数＞50×10 9 ／L者经阴道分娩是安全的。故在分娩前可采取治疗措施提高血小板数目。此外，血小板计数＜50×10 9 ／L者均有阴道分娩及剖宫产分娩的安全性报道。故仍应结合患者的具体情况选择分娩方式。
妊娠合并ITP患者的表现与非孕期相同，少见的严重血小板减少症可出现皮肤瘀点、齿龈出血、鼻出血、易擦伤等。研究表明，妊娠合并ITP是ITP患者特殊的病理生理过程，虽然新生儿重度血小板减少发生率较低，颅内出血较少见，但ITP患者在妊娠后PLT呈渐进性减低，妊娠合并ITP患者的围产期死亡率和早产发生率均明显增高。本例患者因出现皮肤瘀点、瘀斑后就诊，入院后查血小板数极低，治疗期间出现自发性鼻出血，且需要耳鼻喉科协助止血治疗，如若没有密切监护或及时治疗，患者可能出现更严重的后果。
［1］PROVAN D，STASI R，NWELAND A C，et al．International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia［J］．Blood，2010，115（2）：pp.168－186．
［2］RAMAKRISHNA R，REHMAN A，RAMAKRISHNA S，et al．Use of romiplostim in patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura during perioperative period［J］．Intern．Med.J.，2015，45（7）：pp.718－24．
［3］AVINASH S，SARAH K，ARA D，et al．Novel use of a thrombopoietin mimetic for chronic immune thrombocytopenic purpura in pregnancy［J］．Obstet．Gynecol.，2013，122（202）：pp.483－485．
［4］ ONO Y，SHIOZAKI A，YONEDA N，et al．Effectiveness of Helicobacter pylori eradication in pregnant women with idiopathic thrombocytopenic purpura［J］． J． Obstet．Gynecol．Res.，2017，43（7）：pp.1212－1216．