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第五章
表观遗传学预防

毋庸置疑,人类基因组图谱的完整绘制,让我们对癌症生物学的理解有了深刻且本质性的提高。受益于此,我们正致力于改进并使用更加精细、危害更少的筛查和治疗方法。制药业正急于研发新的化学干预模式,以抑制或终止癌细胞变异和增殖。致力于通过治疗寻求治愈的人们紧紧盯着基因组,而我们这些关注预防和根除的人们正大步前进,这都受益于诸多新型科学,它们可统称为表观遗传学。广义上的表观遗传指基因表达(基因的行为)发生可遗传的变化,但基因中所包含的实际DNA序列不变。

表观遗传的过程很自然,也很有必要:假如没有表观遗传,我们的细胞将处于休眠状态。表观遗传的过程控制我们DNA的细微变化,因此基本相同的细胞,其行为却大相径庭。例如,我的两个细胞,含有相同DNA链,为什么一个充当肝细胞,另一个充当皮肤细胞?细胞分化的每个方面,都与细胞行为有关,或与表观遗传过程影响相同DNA链而导致不同表现有关。 表观遗传学 通常被看作是“改变的科学”,因为它研究的是基因表达的变异原因。表观遗传学管控所有细胞行为,好的,坏的,或其他的。

那么,是表观遗传的什么因素,导致一个正常的细胞行为失控,最终发展为癌症呢?既有外部因素,也有内部因素,并且外部因素的作用被认为大于内部因素。 1 什么外部因素驱动了癌症发展和增殖的表观遗 传呢? 环境因素(毒素),饮食因素(营养),行为因素(压力源),还是不计其数的某种其他因素,抑或是它们中的几个因素叠加呢?它们单独或共同作用,都可能导致细胞失调。

我相信,对上述问题的回答,会指引我们发现癌症预防及治疗难题的缺失环节。我们现在知道,癌细胞突变极不寻常且不可预测,每个新的癌细胞都与之前的癌细胞不同,也没有两个人的癌症是相同的,尽管他们确诊为同一“类型”的癌症。 2 诚然,我们已经非常接近“治愈”癌症,但目前还未能达到这个目标。即使我们根除了肿瘤中99%的癌细胞,仍有1%的癌细胞会存活下来,并且通常会卷土重来,这一次,它们具有更强的突变和增殖能力。癌细胞这种强烈的、潜在的变异性使新药也失去疗效。

现在我们取得了许多学科上的突破,这些突破将我们的生活方式与细胞生物学关联起来。我们正在越来越快地认识到,生活方式因素的确直接影响基因行为,而基因行为是保障健康的、平衡的细胞生长(细胞有条不紊地生长)的必要条件。 3-5 我们认识到,这些外部因素影响基因对于 癌症标志 的控制。 3,6-12 我们在何种程度上能够控制这些动态的表观遗传,正是问题的关键所在。

关于生活方式对基因表达的影响,我们有了越来越多的发现,因此我们能够逐步绘制一种新的基因组图谱,这种图谱已被命名为“表观基因组”。这些不断累积的信息将为我们提供科学的指引,助力我们在癌症预防道路上取得重要进展。

社会基因组学:结论喜人的研究

社会基因组学研究日常生活环境是如何影响基因表达的。我们的生活极其复杂,而且不断变化,但是从事该领域研究的专家所做的工作是,阐释我们生活方式的某些方面,对于包括癌症在内的诸多疾病的预防和扩散有何影响。社会基因组学为我们提供了一个观察基因行为的方式,这是一个对于癌症而言极其正面和乐观的视角,因为不管我们的现状如何,都能改变生活方式。这个科学研究和探寻的领域,正是建立抗癌生活的基础。

埃莉萨·埃佩尔是一位著名的社会科学家,最近和我的一次谈话中,她提到对表观遗传学的兴趣。“我很感兴趣的是,心理和社会环境是怎样转换的……能渗透进人体……影响我们体内的不同系统,控制我们的健康,例如免疫系统、新陈代谢系统、饮食、饥饿感和食欲。个人选择的整个范围,真的在很多根本的层面影响我们的健康。”

包括我本人、史蒂夫·科尔、埃佩尔等在内的社会科学家,在我们的职业生涯中,致力于研究环境因素(包括社会、身体及情感因素)如何穿过体验自我和细胞自我之间的屏障,影响基因行为,并由此促进健康,提升幸福感,也可能触发包括癌症在内的疾病。我自己及他人的实验室研究都说明,压力和抑郁之类的因素,可以改变关键基因表达路径,导致我们对癌症的抵抗力下降。 13,14 练习瑜伽、太极或其他压力管理运动,不仅可以提高生活质量,还可以改变基因调控路径,更好地控制细胞。 15-17 史蒂夫·科尔是社会基因组学新领域的鼻祖,他做过一些极为可信的研究,探讨生活中的长期压力会给我们的健康带来怎样的负面影响。 18,19 科尔和他在加州大学洛杉矶分校的研究团队发现,居住在贫穷、失业率高、孤独感强、社会孤立、令人心生恐惧(犯罪率高)地区的人们,基因表达发生了改变,更易于罹患癌症及其他疾病。好消息是,尽管这些效应可能历经几代人之后改变基因行为,但它们肯定是可以逆转的。 20 也就是说,只要改善生活状况,我们就真的可以改变自己细胞进化的过程。

科尔的研究结论包括:

·离开压力重重的环境,即便在迟暮之年,也能让人的基因重回平衡的状态。 20 这意味着我们的健康有巨大的重塑潜力。

·为改善孩子的状况,实施早期干预,即便这些干预历时很短,也能帮助孩子改善身体状况,为长期的合适基因表达做好准备。 21

·在生物学的层面研究这些生活压力源的表观遗传学影响,有助于我们确定可以改变哪些生活方式,从而在基因异常或癌症显现之前采取行动。

科尔开始意识到,研究基因表达时考虑生活方式的因素,这是用一种全新的视角研究基因行为。他的这个观点综合考虑了各种因素,承认在引发癌症发展的表观遗传进程中,存在心理学因素、身体因素以及化学因素。 18 有了这个意识,我们能够采取日常措施,增强身体保持基因表达平衡的能力;或者我们任由自己的生活削弱这种重要的体内平衡。有些人饱受压力之苦,却又无法逃避,其实也能够采取简单易行的积极措施,即承认我们处于压力之中,并且正积极行动,以改变或减少压力带来的危害。这种心理意识本身便能够激活生物防御机制和系统调节机制,帮助我们免受癌症和其他疾病的侵袭。

童年不幸经历带来的表观遗传代价

科学家们逐步认识到,痛苦的经历何以融入身体,并带来一系列的健康问题。研究人们过往痛苦的经历,以及由此产生的思维模式、行为及生物特征,能够为情感平衡奠定新的基础,也能够塑造健康的新思维。

研究表明,遭遇童年不幸经历的人患有多种疾病(包括癌症)的比例更高。 22—24 寻求帮助克服这些早期创伤(虐待、无视等),对于建立健康行为和重新获得高质量的生活极其重要。

好消息是,尽管这些儿童时期经历的困境可能在早期影响了基因行为,但却并非终身影响。它们是可逆的。 20,25 以抗癌生活的核心内容为基础,辅以有针对性的心理学治疗,能够治愈创伤,让我们真正获得自由,取得实效。

人类表观基因组计划(HEP)

2003年人类基因组计划行将完成之际,一些国际科学家创建了欧洲表观基因组项目。 26 2005年,在约翰·霍普金斯医学院的遗传学家安德鲁·范伯格领导下,这个团队又发起了美国人类表观基因组项目,这是欧洲表观基因组计划的姐妹项目,旨在建立互为补充(并非重复)的数据。 27 两组结合在一起,期望绘制出基因的综合图谱,因为这也与表观遗传学的活动和标记(意为跟踪可遗传或从细胞传给子代细胞的基因表达变化)有关,却又不在任何方面改变固有的DNA序列。曾与我共事于MD安德森癌症中心的医学博士让-皮埃尔·伊萨,现供职于天普大学,也是美国人类表观基因组项目的发起人之一,他曾说:“癌症、动脉硬化、阿尔茨海默病,这些获得性疾病很有可能与环境因素有关。” 28 范伯格认为,癌症的细胞进程,比现在基因疗法推崇的细胞进程简单得多。他相信,有了这类数据库,我们就几乎能够确定恶变前的状态,并且可以通过改变生活方式对其施以积极影响。这就意味着,我们能够在癌症发病前就阻止它的发生,方法很简单,就是改变我们的日常生活方式。

经历何以影响我们的基因

学界在2008年发表了一项惊人的研究 29 ,探讨大屠杀幸存者及其子女的压力等级。该研究发现,幸存者的后人有一种特殊的应激激素,导致他们比没有受此影响的同辈更易遭遇焦虑障碍。 29 专攻表观遗传学和创伤代际效应这一蓬勃发展领域的研究员拉谢尔·耶胡达,与西奈山伊坎医学院的同行,以及位于布朗克斯的詹姆斯·彼得斯退伍军人事务医疗中心的同行,共同测量了应激激素皮质醇水平,发现大屠杀幸存者后代的皮质醇水平低于对照组。 29 进一步研究发现,该组分解皮质醇的酶的水平较高。他们的结论是,在幸存者后代体内,压力相关的基因(与创伤后应激障碍和抑郁症有关的基因)发生了特定变化。 30 这意味着,这些人已经遗传了基因异常,产生了创伤反应的应激激素,而且还可能代代相传,这已被大量动物研究证实。这些研究表明,压力带来的负面影响会遗传多代。 31 现在,我们开始研究肥胖基因调控因子的遗传性,它会带来同样现象,从第一代算起,可影响往后的七代人。 32-34

谈及这一现象的还有伊丽莎白·布莱克本,她因端粒研究,被授予2009年诺贝尔医学奖。2012年她和同事埃莉萨·埃佩尔共同认识到,作为表观遗传学因素,暴力、贫穷和虐待撕毁了个体基因组的“保护层”。 35 这引起了人们的极大兴趣,借此可进一步了解与疾病相关的表观遗传经历是如何发展的。这些压力源所带来的持久影响,以及随之而来的生活方式的因素,仅仅是一条单行道吗?

答案看来是斩钉截铁的“不”,至少在情感表观遗传因素方面是这样的,因为表观遗传的改变是“可塑的”或易于变化的影响。表观遗传有动态的特征,它颠覆了我们关于基因行为的所有假设——不论是遗传性的还是坏运气的结果。表观遗传的影响具有可逆性和可变性,认识到这一点,便走上了一条新的康庄大道,因为一旦接受了基因行为可逆或可改变方向这个理念,我们诊治疾病(如癌症)的方法将大大改变。

探讨化学原因带来的表观遗传影响时,“可逆性”的问题变得更加复杂。影响最坏的一个例子是,女性服用乙菧酚(DES),会给其女儿和孙女(以及儿子和孙子)带来什么影响。 36 乙菧酚是一种人工合成的非甾体雌激素物质,作用是预防流产。该药物在20世纪的美国使用广泛,美国疾控中心判断,自1938年始,至1971年该药最终退出美国市场,全美各地至少有500万至1000万人服用过该药。服用该药女性的女儿在子宫时便接触了DES,更易罹患一种罕见的阴道癌,怀孕及足月妊娠也会遇到问题;同理,服用该药女性的儿子也在子宫时便接触了DES,更易罹患一些特殊的疾病,包括某些癌症。 37 更加不可思议的是,这些女性的孙女,罹患卵巢癌的可能性更大。 38 这些结论也得到了动物研究上的支持:DES暴露的表观遗传影响在两代以后仍然存在,这是基因的一种明显的代际效应。 39,40

改变这种由化学原因引起的基因破坏,相比于减少压力或改变生活方式,需要更有针对性的药物干预。但是如果知道这种家族暴露史,并且将其告知医生,就有机会尽早干预,可以预防与这种基因调节暴露有关的疾病发生或扩散。

来自瓦萨学院的珍妮特·格雷博士,高度关注环境与女性健康尤其是乳腺癌之间的关系。2017年,她作为第一作者发表了关于乳腺癌和环境暴露相关最新证据的文章。 41 最近,她开始探讨塑料化合物双酚A(或称BPA,一种刺激雌激素的化学物)在乳腺癌中的表观遗传作用。

癌症是现代生活的产物

2016年,耶鲁大学发布了一项独特研究的结果。该研究使用了传统上进化生物学家使用的工具,重新定义我们对癌症肿瘤转移的看法,以期指导如何研发更有效的治疗方式。

该研究由杰弗里·汤森主导,已发表在《美国国家科学院院刊》上。 42

很多科学家都认为,癌症的发生发展是一种进化过程。汤森和他的团队也秉持这种观点,他们从正常组织、原发或已转移的肿瘤细胞中收集肿瘤组织,这些肿瘤细胞来自无疾病或患有各种癌症的个体。研究团队采用进化生物学方法,创建了一棵“树”,通过精确定位在收集样本中发现的基因突变,绘制出这组癌症的进化图。他们发现,该图谱揭示了肿瘤年表和基因变化之间的关系。由此,他们能够确定采样的所有癌症都具有的三个关键特性:首先,转移灶起源于原发灶内的不同途径,然后以“分支状”的方式扩散,并非如先前模型推测的线性方式扩散。这意味着,单个基因改变不可能或不足以导致转移。其次,这种转移过程的遗传分化,发生时间远比我们之前想象的早,在原发灶发生的初期, 甚至在原发肿瘤被确诊之前即可发生 。最后,转移过程与“驱动突变”有关,因为“驱动突变”使某些突变具有选择性(或进化)优势,从而推动了转移过程。

这些发现具有重要意义,因为我们可以关注发生这种“进化”或“驱动”转移的基因,关注终止转移过程的靶向疗法,甚至在开始处理原发灶之前就可做到这些。

这将最终帮助我们理解,癌症是如何顽强求生的。我们必须明白汤森指出的观点:“癌症同时沿着多个轨道进化”以及“为了战胜癌症,未来的肿瘤学家必须理解进化生物学”。 43

癌症科学界曾奉行了数十年的经典理论是,癌症首先是一种进化的反应。但是,到了20世纪70年代,分子革命将我们的注意力从这个“宏大画面”转移到微观层面。颇具玩味的是,我们在人类基因组计划取得的最新突破,以及正在进行中的基因组革命,又将方向扭转回去了。科学家们很快认识到,处理所有这些数据的唯一方法是,从进化的视角,使用进化科学的工具,从而达到有效治疗方法的更高阶段,在癌症预防的道路上迈出关键一步。

科尔将癌症增殖视为一种“进化”适应,他还引入社会科学的因素对此解释说明。他注意到,我们的身体对急性应激会做出本能的反应(想象猛兽来袭拔腿就跑,或身陷大火仓皇逃离),但对于慢性应激及现代生活中常见的多种不健康行为并无本能反应。我对此完全同意,并且亲眼见到,癌症病人摒弃不健康的生活方式,对治愈疾病及重获健康幸福的感觉是极有帮助的。

我们必须牢记,癌细胞是已经失去所有平衡和正常行为的细胞。事实上,癌细胞经过基因编码后总是不断变化,唯一的目的是能够躲避任何形式的体内平衡调节或进化限制,不论是生物学的还是生活方式的。我们知道,这些细胞还劫持我们体内的多个系统,改变基因表达,其目的就是生存。这也是治疗癌症总是让人如此困惑的原因:癌细胞不断变化,但是其变化的根源非手术、放疗和药物所能解决。如果我们不能让大量的生活方式因素发挥作用,就不会得到有效的治疗。

癌细胞也许已经知道如何超越甚至干预正常细胞的进化,科学家们已经注意到,癌症发病加速,与社会环境应激源不断扩大和变化有关,与我们每个人的生活方式因素也有关,两者有明显的相似性。

我们的基因并非我们的宿命

当我们在图表上绘制表观遗传的负面影响,以及全球不断上升的癌症发病率时,便会看到,长期处于现代生活的不健康状态会有何结果。这为我们带来了新的启迪和对话,也能够借此鼓励病人和我们自己行动起来。我们的社会经历被持续不断地写入我们的DNA中,我们因此能够提高理解能力,更好地发挥能动性。事实上,通过改变生活方式,我们可以改变生物学层面上的表达。

我们现在认识到,对于癌症而言,基因并非宿命,进化亦如此。我们自己有伟大的力量影响基因和进化,力量之大已远超想象。这就意味着,尽管目前病与不病的概率各占一半,但癌症并非不可避免。在统计数据面前,我们可以与其竞赛,向其挑战。

为了取得预防和控制癌症的更大成功,应当降低行为风险。对于癌症患者而言,除此之外,还应当对非正常基因进行靶向治疗,以及刺激免疫系统。尽可能保持癌症标志物平衡的同时,我们修复越多影响正常基因表达的因素,我们的身体就对癌症发展越不利。高科技、高投入的科研持续探讨癌症标志物及靶向干预,与此同时,我们还可以全面改变生活方式,过上一种更加健康的生活。这种方案虽然科技含量低,但一直以来都是防癌抗癌的强有力方式。你不需要等到食品药品监督管理局批准之后才启用这个方案,你也不需要四处奔波或者环游全球,苦寻良医帮助你实施这个方案。

因为,你所要做的所有工作,便是接着读这本书。 Pdqtp1jwiRm8wyWO8abi3ElVtTQKUOrTzKr+uE8RRARTBKMdF5iM9mUNNNwEX3VS

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