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二十二岁的秦王政在举行冠礼后的第一件事就是斩杀了嫪毐和他的两个私生子，把太后赵姬软禁于雍城。嬴政的这一套组合拳惊得吕不韦目瞪口呆，他突然发现嬴政开始了集权，吕不韦感到自己末日来临了。
的确，铲除了缪毐集团，秦王政的目标就对准了吕不韦，但秦王政深知，对付吕不韦和对付嫪毐要运用不同的方法，嫪毐只是出身市井的小人，其党羽也多是一些乌合之众，而吕不韦则不同，他的三千食客多是文人墨客、有才之人，并且吕不韦已经结党营私十几年，其根基之深厚、威望之高，都是不能直接以武力镇压的。
于是，秦王政既要铲除吕不韦集团，又必须寻求适当的手段。
平息缪氏叛乱以后，秦王政认为铲除吕不韦的时机尚不成熟，也就不动声色地照旧重用吕不韦，但背地里已经在搜集证据。
次年十月，在一次朝会上，秦王政突然宣布吕不韦的几大罪状：首先是与太后关系暧昧，唯恐东窗事发，遂将假阉人嫪毐进献给太后，诱太后与缪毐私通，淫乱宫闱，罪不可赦，且事先知道嫪毐有谋反之心却隐匿不报，当处以极刑。
秦王政说出此令，满朝震惊，一些朝臣以及吕不韦的宾客、游士纷纷为吕不韦说情。这一点让秦王政十分愤怒，足可见吕不韦势力之庞大，在场的官员并不敢否认吕不韦与太后私通之事，只是在秦王政面前历数他的功绩和威望，恳请赦罪。
即使如此愤怒，秦王政依旧不动声色，大臣们求情，他也就顺水推舟、故作宽宏大量状，免去吕不韦的死刑，仅仅罢免了他的相国之职，把他赶出了咸阳城。
实际上，这样的结果正中了秦王政的下怀，因为他本来运用的计谋就是对吕不韦集团进行逐步铲除和瓦解，如果操之过急，便可能激成变故，第一步就是先要解除吕不韦的相权，为今后彻底铲除吕氏集团奠定了基础，同时又显示了自己的宽怀大度，表明自己法外施恩，不忘吕氏旧日之功，堵住了悠悠众口。
秦王政翦灭缪氏集团时，充分利用了吕、缪的矛盾，吕相国在平息缪氏叛乱中起了很大作用。现在要铲除吕氏集团，秦王政当然也要抓住一切可利用的力量。几乎是在处理吕不韦的同时，秦王政将太后从雍城迎回咸阳。这一举动，一方面可赢得“孝”的美名，减轻舆论压力，更为重要的是使太后一党成为掣肘吕党的平衡力量，利用母子的亲情关系取得太后的支持，进一步孤立吕氏集团。
吕不韦被逐出咸阳城后居住在河南洛阳。但瘦死的骆驼比马大，吕不韦声名在外，即使被罢相，依旧门庭若市，六国的一些贵族、使者及吕不韦的门客频频造访，过从甚密。秦王政知晓后恐怕政局动荡，且认为铲除吕不韦的时机已经成熟。于是，秦王政十二年（公元前235年），就以吕不韦“不甘寂寞”为借口，写信对吕不韦说：“你对秦国有何功劳？秦国封你在河南，食邑十万户。你对秦王有什么血缘关系？而号称仲父。你与家属都一概迁到蜀地去居住！”并下诏书削夺了他的爵位和封地，并将吕不韦及其家属流放到偏远的蜀地。
接到诏令后的吕不韦震惊不已，他没想到，秦王政竟然对自己残忍到如此地步，自己多年来处心积虑经营的政治势力竟土崩瓦解，他也深知秦王政对自己动了杀心，于是便饮鸩而死，结束了他富于传奇的一生。
吕不韦死后，他的门客数千人聚集起来，偷偷地办理丧事。秦王政就以此为借口，严厉惩处吕氏党羽。其党羽，凡来自三晋的，一律逐出秦国，如果是秦人，俸禄在六百石以上的官一律免官夺爵，流放到房陵（今湖北房县），其余门客，不管参加“窃葬”与否，统统被流放。秦王政又趁势诏令全国：谁敢再像缪毐、吕不韦那样专权弄政，都要抄家灭族！
至此，缪氏、吕氏专权的局面结束，秦王政已经上无后党牵制，下无贵臣擅权，集军、政、司法、财权于一身，成为秦国历史上权力空前的君主。秦王政铲除缪、吕势力，连杀带流放上万人，血溅宫廷，其手段既酷烈、惨虐，又不乏深思熟虑的果敢和有节有度，初次显露了他驾驭雄才的大略。