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随着秦始皇地位的不断稳固，吕不韦也是权倾朝野，与秦始皇生母开始重修旧好，但后来担心秦始皇发现此事，便将假扮宦官进宫的嫪毐推荐给太后，此人生性好色，放浪无形，深得太后赵姬喜欢，二人偷情不止。后来赵太后假称所住宫殿风水不好，迁居到雍城，偷偷生下二子。
缪毐便利用太后的宠爱大力发展自己的势力。他用几千奴隶经营手工业和商业，很快成为大富豪。缪毐一时荣宠无比，那些想当官的，都趋炎附势，投到他门下做客。他的门客多达千余人。他们经常为他出谋划策，效尽犬马之劳。缪毐还贿赂权贵，结党朋比，权势日盛一日。他的党羽窃取了宫廷卫队长、掌管京城的内史等要职。太后还利用专权的机会大肆犒赏缪毐。秦王政八年（公元前239年），太后封缪毐为长信侯，将阳山（太行山东南，今河南武修一带）赏赐给他，不久，又将太原郡赐给他作封地，称作毐国。
缪毐的势力膨胀后，野心也逐渐膨胀，甚至生出了要取代秦王政的念头。
一天，他趁和太后淫乱后的兴头上，提出了自己想取代秦王政的想法，而获得生理满足的太后早已对缪毐产生依赖，渐渐置母子之情于不顾。缪毐一提出“取代”，太后就马上许诺：“只要秦王政一死，就立我们的儿子为王。”此后，二人经常密谋如何刺杀秦王政。
得到太后的许诺和帮助，缪毐更是如虎添翼，觉得自己登上皇位是早晚的事，其性情更是骄横暴恣，肆无忌惮。
一天，缪毐同亲王侍臣对弈饮酒，对方赢了，但缪毐耍赖，二人就争吵起来。缪毐瞋目大怒，叱骂道：“你算什么东西，我是秦王的假父，你算什么东西，敢跟我叫板！”被骂的侍臣心生怨恨，便去秦王政那里告发了嫪毐。实际上，在此之前，秦王政早已风闻缪毐与太后的丑迹，对他们的篡夺野心也已有觉察。听了告发，秦王政并没有立即爆发，而是选择忍耐，先不动声色，但内心已经有所算计。
此时的吕不韦眼看着秦王政羽翼逐渐丰满，而缪毐的实力也急剧膨胀，而吕不韦想长期控制秦王政，吕缪两专权集团也就难免要钩心斗角、争权夺势。因为两大党羽势力庞大且矛盾尖锐，导致秦国内部政令竟无法统一，朝野上的官吏们也不知道到底听谁的好，而周边蠢蠢欲动的诸侯国正是想借此机会削弱秦国势力。
这一切，秦王政都看在眼里，他知道，两大党羽不除，已经威胁到了秦国的安定团结了。
当然，秦王政的手段一直是残忍无情的。为了加强王权，早日成就统一大业，秦王政已下决心要不择手段地铲除吕缪势力。
秦王政深知铲除这两大政敌的阻力很大，他时常告诫自己，既要果敢，又必须有节有度，以确保自己稳操胜券。
秦王政九年（公元前238年），秦王政二十二岁，已到了亲政的年龄。依照秦国的礼法惯例，要举行冠礼。
冠礼，古代嘉礼的一种，是古代中国汉族男性的成年礼。冠礼表示男青年至一定年龄，性已经成熟，可以婚娶，并从此作为氏族的一个成年人，参加各项活动。成年礼（也称成丁礼）由氏族长辈依据传统为青年人举行一定的仪式，才能获得承认。
而秦始皇二十二岁才举行冠礼，据史料记载，秦始皇先天发育不良，加上早期生活环境的恶劣，对秦始皇身体、性格的发育有一定影响。他虽然十三岁就即位，但由于没有举行冠礼，不能亲政，朝政由相国吕不韦执掌，不过他却在暗中聚集势力。
同年四月，在秦国宗庙，秦王政举行了盛大的冠礼仪式，在群臣的一片欢呼朝拜声中，王冠加在了秦王头上，正当秦王政神采奕奕地接受群臣的拜贺时，突然传来消息：长信侯缪毐发动叛乱，正率领叛军向蕲年宫进发！
早就蓄谋要除掉秦王政的缪毐，意识到秦王亲政以后，对他很不利，弄不好还会招来杀身之祸。所以他竭力寻找机会，要在秦王政亲政前除掉他。当秦王政到雍城蕲年宫举行冠礼时，缪毐认为时机已到，便迫不及待地与太后合谋，趁秦王政不在京城的机会，在咸阳发动军事叛乱。他们盗用了秦王政的御玺，再加上太后的御玺，去调动咸阳附近的县卒以及太后、长信侯的卫卒、官骑、宾客等，组成叛军，从咸阳出发，西向秦王政所在的蕲年宫进军，想一举除掉秦王政。
其实，秦王政早就掌握了缪毐和太后的阴谋。只是不动声色，静观变化，并秘密做着应付反叛的准备。秦王政临时决定到雍城举行加冠礼，离开由缪毐集团控制的咸阳城。这样一来，一方面使自己摆脱了被动的局面，另一方面又有意给缪毐“创造”反叛的机会，促使缪毐反叛。因此，叛乱的消息一传来，秦王政丝毫不惊慌，他马上派相国吕不韦和昌平君、昌文君率兵前往镇压。他们将叛军逼回咸阳城，两军在咸阳交战。秦王政的军队斗志旺盛，一鼓作气斩杀叛军数百人；叛军却没什么战斗力，稍一接触，就立即溃散。缪毐本人也落荒而逃。
叛乱平定后，秦王政又立即下令清除缪党。缪毐及其他叛乱头目很快被捉拿归案，处以枭首（斩首后把头挂在树上）极刑，并车裂其尸以示众，还灭掉了他们的宗族。对其他四千余名党徒，秦王政根据不同情况，分别判罪。有的被判几年徒刑，有的被削职夺爵而流放到偏远的蜀地。同时，将太后与缪毐生的两个儿子装在袋子里活活摔死，并将太后从咸阳迁到雍城隔离软禁。