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公元前246年，庄襄王突然离世，年仅十四岁的嬴政成为秦国的新君主，此时的嬴政年少稚嫩，国事尚需要辅佐，赵太后和吕相国便担此大任。
嬴政在继承秦国帝位时，并不是一派祥和之景象，可谓是内忧外患，在外刚打了败仗，在内有太原郡的反叛。身为相国，吕不韦镇定自若，在平定了内乱后顺利让嬴政登上皇位，继续实行连横的策略，击退六国的合纵之谋，他先联赵攻燕，后又联燕攻赵，频频得手，两次拆散并击退了列国的军事进攻，让楚国不得不迁国度到寿春（安徽寿县），并吞灭了魏国的附庸——卫。这样势如破竹的军事谋策，让强大的六国联盟迅速瓦解，在他的“远交近攻”的扩张策略下，秦国又继续取得了多次重大战争的胜利，他还亲自率军灭掉东周国，结束了长达800余年的周王朝末代统治，为秦国统一天下奠定了基础。
从公元前249年到公元前243年六年的时间里，吕不韦先后发动了三次对三晋的攻势（三晋即韩、赵、魏三国，这三个国家是从春秋时期大国晋分裂出来的，史称三晋），占领了他们的大片土地。
吕不韦在辅佐嬴政的二十年时间里，开疆扩土，在秦国实现统一的路上功不可没。
吕相国不仅有将领之才，更善于治理国家，他明白要完成统一大业，不但要武功兵略，更重要的是文治与权谋。所以，吕不韦在发动对外兼并战争的同时，也从理论上去探讨治国方略，描绘未来的统一蓝图。于是，他主持编写了《吕氏春秋》。吕不韦在秦国执政后，就从东方六国招揽各派学者、文人来秦国，宾客盈门，号称“食客三千”。
战国时代，养士已成为上层社会竞相标榜的一种时髦风气。只要是有实力有抱负的国君、权臣，无不以尽可能多地收养门客为荣。赵襄子、魏文侯、赵惠文王、燕昭王、“战国四公子”、秦相吕不韦、燕太子丹，门下都收养有千人以上的门客，其养士之规模也是春秋时期所不能望其项背的。由于通过养士的方式可以大量集中人才，既能迅速抬高自己的政治声誉，以号召天下，又能壮大自己的政治力量，以称霸诸侯，所以上层权贵们争相礼贤人士，不拘一格地网罗人才，以尽天才之大为己能，形成了“士无常君，国无定臣”的人才流动和人才竞争的大好局面。
吕不韦经商时，亲眼看到各国上层社会养士成风。而他在邯郸扶植子楚时，也是从养士做起。如今自己大权在握，身为天下名相，还能不超过四大公子的养士规模吗？所以他就不惜财力，招揽宾客（也称食客）。一时间，吕不韦门下汇聚了天下各处奔来的各种养士三千余人，号称“食客三千”。
这些人士虽然脱胎于中国奴隶社会，但却有勇有谋，且愿意投身变革的大潮中，其中就有孙膑、张仪、苏秦、廉颇、白起、范雎、蔡泽等历史名人。吕不韦养士不仅重视人数，更重视质量。四大公子所养的士，人员混杂，上到政治人才，下到一些鸡鸣狗盗之辈，而吕不韦招的士，则多是文人墨客和学者。
吕不韦招纳文人墨客和学者原因有二。其一，他素来善于谋略，瞧不起那些头脑简单的勇夫，再说秦国猛将如云，军力强大，没有必要再蓄养征杀之士。其二，其时许多善辩之士纷纷著书立说，广为流传，不但天下闻名，还可传之后世，永垂青史，这一点尤其令吕不韦眼热。吕不韦本是商人出身，没有条件去著书立说，但他可以借助这些擅长舞文弄墨的门人，来实现自己的抱负和愿望。那时各诸侯国有许多才辩之士，像荀卿那班人，著书立说，流行天下。
待到一切准备就绪，吕不韦就令门下凡能撰文者，每人把自己所闻所见和感想都写出来。交上来的文章五花八门，写什么的都有，古往今来、上下四方、天地万物、兴废治乱、士农工商、三教九流，全都有所论及，许多文章还有重复。吕不韦又挑选出几位文章高手对这些文章进行筛选、归类、删定，综合在一起成书，取名叫《吕氏春秋》。吕不韦对此书十分看重，他自己认为这部号称《吕氏春秋》的书是杰作，夸口说该书是包揽了“天地、万物、古今”的奇书。例如，在相当全书总序的《序意篇》中就这样写道：“凡十二纪者，所以纪治乱存亡也，所以知寿夭吉凶也，上揆之天、下验之地、中审之人，若此，则是非可不可无所遁矣。”为了精益求精，也是为扩大影响，吕不韦还想出一个绝妙的宣传该书的办法，他请人把全书誊抄整齐，悬挂在咸阳的城门，声称如果有谁能改动一字，即赏千金。消息传开后，人们蜂拥前去，包括诸侯各国的游士宾客在内，却没有一个人能对书上文字加以改动。当然，这不一定就证明《吕氏春秋》字字珠玑，达到了尽善尽美的程度，而很可能是因为人们都敬畏吕不韦的威势，没有人愿意出头罢了。不过，这样一搞，其轰动效应却是巨大的，《吕氏春秋》和吕不韦的大名远播东方诸国。
值得一提的是，这部作于战国时期的大作，其中保存了不少古代的遗文佚事和思想观念，具有一定的参考价值。《吕氏春秋》以道为主汇合了先秦各派学说，“兼儒墨，合名法”，体现了道家的优点与特色。吕不韦借门客之手撰写《吕氏春秋》，虽主要靠借他人之光提高其形象，但在文化事业上确实是做了件大好事，功不可没。吕不韦自己认为其中包括了天地万物、古往今来的事理，所以称之为《吕氏春秋》。“刻舟求剑”的故事就出自《吕氏春秋·察今》。
从秦王政14岁即位起，作为辅政的吕不韦就深知自己责任重大。他要总理内政、外交和军事重责，同时要加紧培养嬴政处理国事的能力。归结起来，在秦始皇统一大业的征途上，吕不韦功不可没。吕不韦忠心辅政的故事很多，现在单从甘罗出使的故事说起吧。
秦国要和六国争雄，就要破除六国的联合，对东方六国分别施行和与战的策略。大约在秦政刚即位的时候，吕不韦派成君蔡泽去燕国做使者。蔡泽去燕国三年，燕王喜同意让太子丹入秦为质，请秦国派一大臣入燕为相。
燕太子丹已经来秦，而入燕为相的大臣却迟迟未能成行。吕不韦派曾经率兵攻打过赵、魏的老臣张唐去燕为相，可他却以入燕必须经过赵国，而赵国正悬赏一百里封地捉拿他为由，不肯接受任命。既然如此，自然不能勉强，但是到底派谁去呢？
一天，吕不韦正在家中为此时烦闷，甘罗见状，就走上前问道：“丞相有什么心事，可以告诉我吗？”吕不韦心里正烦躁得很，见是甘罗，就挥挥手说：“走开，走开，小孩子知道什么？”甘罗高声说道：“丞相收养门客不就是为了能够替你排忧解难吗？现在你有了心事却不告诉我，我即便想要帮忙的话，也没有机会啊！”吕不韦见他说话挺有自信的样子，就改变了态度，说：“皇上派刚成君蔡泽到燕国为相，已经3年了，燕王对他很满意。派太子丹到秦国做人质，表示友好，我派张唐到燕国为相，占卦的结果也很吉利，可是他却借故推辞不去。”
事情原来是这样的，张唐是秦国一位大臣，曾率军攻打赵国并占领了大片的土地，赵王对他恨之入骨，声称如果有人杀死张唐，就赏赐给他百里之地，这次出使燕国必须经过赵国，所以张唐推辞不去。甘罗听了，微微笑道：“原来是这样一件小事，丞相何不让我去劝劝他？”吕不韦责备他：“小孩子不要口出狂言，我自己请他他都不去，何况你小小年纪。”甘罗听了不服气地说：“我听说项橐七岁的时候就被孔子尊为老师，我比他还大五岁，你为何不让我去试试，如果不成功的话，你再责备我也不迟啊！”吕不韦见他语气坚定、神气凛然，心里不由暗自赞赏，于是就改变了态度，放缓了口气说：“好，那你就去试试吧！事成之后，必有重赏。”甘罗见他答应了，也就没多说什么，高高兴兴地走了。
到了张唐家里，张唐听说是吕不韦的门客来访，连忙出来相见，发现甘罗不过是个十多岁的小孩子，不由得心生轻视，张口就问道：“你来干什么？”甘罗见他态度傲慢，就说道：“我来给你吊丧来了。”张唐听了大怒：“小孩子怎么能这样说话，我家又没死人，你来吊什么丧？”甘罗笑道：“我可不敢胡说啊，你听我讲一下原因。你和武安君白起相比，谁的功劳更大啊！”张唐连忙答道：“武安君英勇善战，南面攻打强大的楚国，北面扬威于燕赵，占领的地方不计其数，功绩显赫。我怎么敢和他相比啊？”“应候范雎和文信侯相比，谁更专权独断啊？”应侯是秦国以前的一位丞相，文信侯即吕不韦，张唐答道：“应侯当然不如文信侯专权独断啦！”“你真的知道应候不如文信侯专权吗？”张唐说道：“当然了。”甘罗听了笑道：“既然如此，那你为何还推辞不去呢？我听说，应侯想攻打赵国的时候，武安君反对他，离开咸阳七里就被应侯派人赐死，像武安君这样的人尚且不能被应侯所容忍，你想文信侯会容忍你吗？”张唐听了这话，不由得直冒冷汗，甘罗见状又说：“如果你愿意去燕国的话，我愿意替你先到赵国去一趟。”张唐连忙称谢答应了，请他回去禀报丞相。
甘罗回去把情况告诉吕不韦。吕不韦听了很高兴，甘罗说：“张唐虽然不得已答应去了，可经过赵国时可能还会遇到麻烦。我想替他先到赵国去一下。”吕不韦已经相信了他的才能，想了一下就答应了，并把这件事禀报给秦王，说：“大王，甘茂有个孙子叫甘罗。年方十二岁，投奔在臣的门下，他出身名门、工于心计，能言善辩，这次张唐托病不去燕国为相，经他一说就答应了，而且，他还想替张唐先到赵国去一趟，请你答应他吧！”秦王听了，就叫甘罗进来相见，过了一会儿，就见殿下走进一个眉清目秀的少年来。心下不由喜欢，笑着问道：“就是你想要出使赵国吗？”甘罗答道：“是的。”“那你见了赵王后要说什么呢？”“我看他的神色，相机行事。不知道赵王反应如何，我也不能确定该说什么话啊。”秦王见他口齿伶俐，对答如流，就答应了他，给他十辆车、百余名仆从。让他出使赵国。
甘罗又征得吕不韦的同意，按照秦国扩大河间郡的意图到赵国去进行游说。赵王早已听说秦国准备派人到燕国为相了，心里一直很焦急，担心秦国和燕国联合起来攻打他。这时听说秦国使者求见，连忙说：“叫他进来。”不多时，就见一个少年缓步走上前来，朗声道：“小臣甘罗奉秦王之命，拜见赵王。”赵王连忙让他在旁边坐下，心里暗暗称奇，秦国怎么派了这样一个小孩子来，再仔细一端详，也不由心生喜爱之情，只见那甘罗长得一表非凡，眼神清朗，眉宇间露着一股轩昂之气，于是就问道：“秦国过去一位姓甘的丞相是你的什么人？”甘罗答道：“是我的祖父。”“你多大年纪？”“小臣已十二岁了。”赵王听了不由大笑道：“秦国难道没有人可派吗？让你这个小孩子出来！”甘罗不慌不忙的答道：“我们秦王用人，都是按他们才能的大小让其承担不同的责任，才能高的担当重任，才能低的担当小的责任，秦王认为这是件小事，所以就派我来了。”赵王听了不由的对甘罗又敬重了几分，问道：“你这次到赵国来究竟有什么事？”甘罗反问道：“大王是否听说过燕太子丹入秦为质这件事。”赵王点了点头，甘罗又问道：“大王是否听说过张唐要到燕国为相？”赵王又点了点头，“既然如此，那你为何还不着急啊？燕派太子入秦为质，说明燕国不欺骗秦国；秦国派张唐入燕为相，说明秦国不欺骗燕国。燕秦不相欺，赵国就危险了。”赵王听了问道：“秦国和燕国和好，有什么目的吗？”甘罗答道：“秦燕和好没有别的原因，就是想攻打赵国、扩大河间的地盘啊！”“哦，是吗，那您这次来有何见教？”赵王问道。“大王不如给秦国五座城池扩大秦国的地盘，秦王自然高兴，你再请求他遣回燕太子，断绝秦燕之好，这样你就可以去放心地去攻打燕国了。以强大的赵国攻打小小的燕国，还愁得不到五座城池吗？”赵王听了很高兴，就赏给他黄金百两、白玉一双，并且把送给秦国的五座城池之图让他带回给秦王。
甘罗回到秦国，秦王大加赞赏，说道：“你的智慧真是超出了你的年纪啊！”于是就封他为上卿（战国时诸侯国最高的官职，相当于丞相），并且把原先甘茂的田宅赐给他。赵国得知秦国与燕国绝交后，派军攻打燕国，得到三十座城池，又把其中的十一座城池送给了秦国。
在战国这个时代的大舞台上，各种各样的人才层出不穷，甘罗年方十二，就已经凭自己的智慧周旋于王侯之间，并且不费一兵一卒使秦国得到十六座城池，官封上卿，这在中国历史上可以说是绝无仅有的，确实是一个才能出众的小神童啊！
可惜，他有才有识，寿命却不长，受封之后不久就去世了，是个怀才却短命之人。