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乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染的发病率和病死率很高，至今仍是一个重要的全球公共卫生问题。全球大约有2.4亿人是乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）携带者，反映HBV感染。各地HBsAg携带者数量差异很大，低流行区＜2%、高流行区＞8%。由于社会经济的改善、疫苗的普遍接种及核苷（酸）类似物抗HBV的治疗，中国等数个原处于高流行区的国家，HBsAg携带率正逐渐下降。2006年，我国乙型肝炎血清流行病学调查表明，1～59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%，据此推算，我国慢性HBV感染者约有9 300万，其中慢性乙型肝炎患者约有2 000万。2014年，我国疾病预防控制中心对全国1～29岁人群乙型肝炎血清流行病学调查结果显示，1～4岁、5～14岁和15～29岁人群HBsAg检出率分别为0.32%、0.94%和4.38%，表明我国正逐渐从HBV感染高流行区向中流行区转变。另一方面，来自欧洲以外地区的移民和难民较欧洲本地居民有着更高的HBsAg携带率，人口流动和迁移目前正改变欧洲一些原本处于低流行区的国家（如意大利、德国）的HBV感染患病率和发病率。此外，一般的疫苗接种程序并不能从本质上防止急性HBV感染，特别是对于高危人群更是如此。有研究表明，2013年全球发现68.6万多个病例，HBV相关肝硬化和（或）肝癌所致死亡人数较1990年增加了33%。
HBV主要经血液（如不安全注射等）、母婴及性接触传播。由于对献血员实施严格的HBsAg和HBV-DNA筛查，经输血或血液制品引起的HBV感染已较少发生；经破损的皮肤或黏膜传播主要是由于使用未经严格消毒的医疗器械和侵入性诊疗操作，不安全注射，特别是注射毒品等；其他如修足、文身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播。母婴传播主要发生在围生期，多为在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播，随着乙型肝炎疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白的应用，母婴传播已大为减少。与HBV阳性者发生无防护的性接触，特别是有多个性伴侣者，其感染HBV的危险性增高。
目前有关脊柱关节病（SpA）/AS患者HBsAg携带率的报道十分有限。2014年一项纳入土耳其全国范围6个不同地域风湿科门诊886例连续AS患者的临床研究发现，27例（3%）为HBsAg携带者；同期5 465例一般人群的HBsAg携带率为4%，1 517例连续类风湿关节炎患者的HBsAg携带率为2.3%。相比之下，我国SpA/AS患者HBsAg携带率更高。国内一项单中心调查纳入439例AS患者，HBsAg携带率为24%；显著高于其他SpA患者（包括银屑病关节炎、反应性关节炎、炎症性肠病性关节炎和未分化SpA； n =172；15%），同期的一般人群（ n =606；13%）、类风湿关节炎患者（ n =698；9.6%）、骨关节炎患者（ n =220；8%）。我国另一个单中心研究亦报道AS患者中HBsAg携带率高达19%。AS患者存在高HBV感染率的原因目前尚不清楚。推测AS患者可能由于某种机制导致对HBV感染或者HBV疫苗的免疫反应低下，不能产生足够量的抗体来清除病毒，故导致AS患者HBV感染率高。
HBsAg携带者可无临床症状，尤其是新生儿期感染者。HBsAg携带者对自身HBV感染知晓率低，美国仅35%的患者知晓自身为HBsAg携带者，而欧洲患者知晓率则低至10%。对山东省德州市3 000位25～35岁的育龄妇女进行HBV筛查，仅35%的HBsAg携带者在筛查前知晓自身HBV感染。因此，询问患者肝炎病史并不能取代HBV常规筛查。
乙型肝炎患者血清中存在3种病毒颗粒：球形小颗粒、杆状颗粒和Dane颗粒，其中前两种无内部结构，后者为完整的传染性颗粒，含有包膜（HBsAg）和核心（核心抗原HBcAg、DNA、DNA-P）。HBV基因组含有4个开放阅读框（S、C、P、X），分别编码S蛋白、C蛋白、P蛋白、X蛋白。S蛋白分布于病毒表面，称为HBsAg，C蛋白为HBcAg。E抗原HBeAg为C蛋白的一部分，在病毒复制过程中会分泌到患者血液中。P蛋白为DNA聚合酶，为HBxAg，市面上尚无常规检测试剂。目前常用的诊断试剂主要用于检测HBsAg、抗-HBs（HBsAb）、HBeAg、抗-HBe（HBeAb）和抗-HBc（HBcAb），即俗称的乙型肝炎“两对半”。
HBsAg属于HBV的外壳蛋白，不含病毒核酸成分，本身不具传染性，不反映病毒有无复制、复制过程、传染性强弱及预后倾向。HBsAg是HBV感染者最早出现的血清学标志物，是乙型肝炎早期诊断的重要指标。潜伏期先出现HBsAg，可在症状出现前的2～6周时检出，在血中可持续存在1～2个月，至恢复期时则消失。如持续6个月以上，则常发展为慢性HBV感染。感染年龄是影响HBV感染慢性化的最主要因素。围生期和婴幼儿时期感染者分别有90%和25%～30%可发展为慢性HBV感染，而5岁以后感染者仅有5%～10%发展为慢性HBV感染。我国慢性HBV感染者多为围生期或婴幼儿时期感染。
临床上俗称的乙型肝炎“两对半”，所谓的“半”就是与抗-HBc对应的抗原HBcAg并不在检测之列，因为用一般的方法不能在血清中检测到HBcAg。HBcAg主要存在于受染肝细胞核内，复制后释放到胞质中，由胞质中形成的HBsAg包裹，装配成完整的病毒颗粒后释放入血。由于HBcAg多存在于Dane颗粒内，血液中一般不能查到游离的HBcAg。抗-HBc是非保护性抗体，在感染后早期出现，可持续数年甚至更长。不同类型乙型肝炎患者或HBsAg携带者，抗-HBc检出率几乎为100%。对于HBsAg阴性的急性乙型肝炎患者，当检测出高滴度抗-HBc时有诊断意义。抗-HBc是一种反映HBV感染的重要指标。由于抗-HBc持续存在时间较长，故常用于流行病学的调查，也是疫苗安全性的指标之一。
（1）抗-HBs 是一种保护性抗体，能清除病毒，防止感染，其血清学出现较晚。临床上，暴发型乙型肝炎患者体内常存在高水平的抗-HBs，并与HBsAg结合形成免疫复合物，是致肝细胞块状坏死和乙型肝炎相关性肾病的主要原因。而正常人如从未感染过HBV，其抗-HBs均应为阴性。抗-HBs阳性时则提示机体已产生免疫力，可能是过去感染过HBV，恢复后产生抗-HBs；或少量多次接触HBV未发病的隐性感染而出现的抗-HBs；或注射乙型肝炎疫苗后产生的抗-HBs。
（2）HBeAg和抗-HBe HBeAg比HBsAg出现稍迟，当其持续阳性时，易发展为慢性乙型肝炎。抗-HBe的出现提示病毒复制的减少。如是急性乙型肝炎，则意味病情的恢复；如是慢性乙型肝炎和肝癌患者，则并不意味着病情的恢复。此外，前C区变异的慢性乙型肝炎患者，抗-HBe检测也可呈阴性。抗-HBe也是非保护性抗体，一般来说HBeAg阴性、抗-HBe阳性时其传染性明显降低。当抗-HBe阳性时，患者血清中HBV-DNA剂的检出率为50%，因此并不代表HBV处于静止状态，仍有病毒复制和传染性。
HBV-DNA是HBV感染和复制的直接指标。常用分子杂交法或聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）法检测。定量PCR检测HBV-DNA具有高度的敏感性和特异性。对于HBV早期感染或需要跟踪其病毒复制水平的患者，则HBV-DNA定量检测具有明显的优越性。
国内外慢性HBV感染管理意见均建议接受免疫抑制治疗的患者至少筛查HBsAg。亚太肝病指南建议除HBsAg外，使用生物制剂前HBV感染筛查还应包括抗-HBc。除HBV感染筛查外，SpA/AS患者免疫抑制治疗前还应进行肝脏功能检测，至少包括谷丙转氨酶（glutamic-pyruvic transaminase，GPT）、谷草转氨酶（glutamic-oxaloacetic transaminase，GOT）、胆红素和γ-谷氨酰转肽酶（GGT）。
根据乙型肝炎筛查结果，患者可分为慢性HBV感染［HBsAg和（或）HBV-DNA阳性6个月以上］、既往HBV感染（既往有急性或慢性乙型肝炎病史，HBsAg阴性，HBsAb阳性或阴性，抗-HBc阳性，HBV-DNA低于最低检测限，ALT在正常范围）和无HBV感染（HBsAg、HBV-DNA及抗-HBc均阴性）。慢性HBV感染又可分为慢性乙型肝炎患者（HBsAg阳性，且ALT持续或反复升高）和HBsAg携带者（肝功能正常、无自觉症状仅有血清HBsAg阳性）。
抗HBV治疗的指征、药物选择及疗程应与感染科医生共同协商制订，充分征询患者的意见，并签署知情同意书。抗HBV治疗可分为治疗性抗病毒和预防性抗病毒。对于慢性乙型肝炎患者，首先给予治疗性抗病毒，待GPT恢复正常后再开始生物制剂或免疫抑制治疗，同时继续应用抗病毒治疗。
国内外慢性HBV感染管理意见建议对HBsAg携带者，即使血清HBV-DNA剂及转氨酶正常都应在免疫干预治疗开始前/同时启动预防性抗病毒，并需持续至免疫干预治疗结束后。然而，由于我国合并HBsAg阳性的SpA/AS患者人数众多，导致临床实践开展预防性抗病毒困难重重：
一方面，抗病毒药物不能擅自停用，否则易出现HBV再激活。目前用于预防性抗病毒药物主要是核苷（酸）类似物，其抗病毒机制在于抑制HBV-DNA剂复制而非杀灭病毒，一旦停药可能出现病毒复制反弹。国内一项临床随访观察，纳入36例携带HBsAg的类风湿关节炎患者，虽然每位患者都建议预防性抗病毒，但只有50%患者同意使用，且最终只有31%患者能够坚持预防性抗病毒（中位随访时间17.5个月）；7例自行停药的患者中5例在停用抗病毒治疗3～21个月后发生HBV再激活；生存曲线分析示自行停用抗病毒治疗的患者发生免疫抑制治疗相关HBV再激活的中位时间是10个月（ 95%CI ：1.7～18个月），显著早于无预防性抗病毒的患者，25个月（ 95%CI ：20～30个月，χ 2 =10.754， P =0.005）；进一步行Logistic回归分析示自行停用抗病毒治疗是携带HBsAg的类风湿关节炎患者发生免疫抑制治疗相关HBV再激活的危险因素之一（ OR =66， P =0.027），提示停用抗病毒药后出现HBV再激活的风险较不用预防性抗病毒更高。
另一方面，抗病毒药物的费用高，导致部分患者无法坚持长期预防性抗病毒。一项研究采用改良美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）问卷对国内风湿科医生进行了调查，结果显示95%（107/113）的医生表示曾遇到患者自行停用抗病毒药物，其中98%（105/107）的停药原因与患者经济因素或依从性差有关。
除预防性抗病毒外，尚有早期干预（在免疫干预治疗开始后对患者进行严密监测血清HBV-DNA，并在血清HBV-DNA出现上升后及时开启抗病毒治疗）和延期干预（在患者出现HBV再激活相关性肝炎后再开始抗病毒治疗）两种方式。《中国慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》（以下简称《指南》）及2015年美国胃肠病学会发布的《免疫抑制治疗中乙肝病毒再激活的预防及治疗指南》指出，是否进行预防性抗病毒治疗取决于免疫抑制剂的预期HBV再激活风险。根据预期HBV再激活风险，免疫抑制剂可分为高危组（＞10%）、中危组（1%～10%）和低危组（＜1%）。对于使用高危组或中危组药物的HBsAg携带者及既往HBV感染组，建议进行预防性抗病毒治疗。但对于使用中危组药物的患者（尤其是既往HBV感染者），如患者十分介意抗病毒药物的疗程及费用而不看重HBV的再激活风险，可选择监测，暂不进行预防性抗病毒治疗。对于低危组药物，则不建议常规预防性抗病毒治疗。《指南》推荐的免疫抑制剂中，只有肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂（中危组）、阿巴西普（中危组）和甲氨蝶呤（低危组）可用于SpA/AS的治疗。而非甾体抗炎药（NSAID）、柳氮磺吡啶、沙利度胺等均无推荐。
由于干扰素只能在部分乙型肝炎患者中快速抑制病毒复制，并可能诱发自身抗体引起自身免疫病，其免疫调节作用对由免疫因素介导的自身免疫病影响尚不明确；并且有外周血白细胞和血小板减少的不良反应，与免疫抑制剂合用增加骨髓抑制风险，因此不用于免疫抑制治疗的预防性抗病毒。
通常选用核苷（酸）类似物进行预防性抗病毒。耐药是核苷（酸）类似物长期使用所面临的主要问题之一。病毒变异及耐药，可导致预防性抗病毒治疗失败，尤其是拉米夫定。拉米夫定治疗6～9个月后即可出现耐药，5年耐药率可高达70%。一项回顾性研究纳入了15例在拉米夫定预防性抗病毒的基础上使用生物制剂的携带HBsAg的炎性关节病患者，1例患者长期使用拉米夫定后发生 YMDD 基因变异而发生HBV再激活。鉴于SpA/AS患者需接受超过12个月长疗程的免疫干预治疗，国内外慢性HBV感染管理意见建议采用耐药率较低的药物，如恩替卡韦、阿德福韦酯、替比夫定或替诺福韦酯。其中，阿德福韦酯抗病毒活性较弱，应避免用于高病毒载量患者，仅我国指南推荐用于预防性抗病毒；替诺福韦酯已在国内上市；恩替卡韦及替比夫定的价格较高，适用于未使用过抗病毒药物的初治患者，但与拉米夫定有相似的耐药位点，拉米夫定耐药的患者使用前需进行相应的耐药突变基因检测。值得庆幸的是，目前核苷（酸）类似物已逐渐进入医保目录并降价。
1）抗HBV治疗期间建议每3～6个月检测肝功能、HBV-DNA剂，每6个月检测HBsAg/抗-HBs/HBeAg/抗-HBe、甲胎蛋白和腹部B超。
2）密切关注患者治疗依从性问题：包括用药剂量、使用方法、是否有漏用药物或自行停药等情况，确保患者已经了解随意停药可能导致的风险，提高患者依从性。
3）少见、罕见不良反应的预防和处理：核苷（酸）类似物总体安全性和耐受性良好，但在临床应用中确有少见、罕见严重不良反应的发生，如肾功能不全（主要见于阿德福韦酯治疗）、低磷性骨病（主要见于阿德福韦酯、替诺福韦酯治疗）、肌炎或横纹肌溶解（主要见于替比夫定）、乳酸酸中毒等（可见于拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定），应引起关注。建议治疗前仔细询问相关病史，以减少风险。对治疗中出现血肌酐、磷酸肌酸激酶或乳酸脱氢酶明显升高，并伴相应临床表现者如全身情况变差、明显肌痛、肌无力等症的患者应密切观察，一旦确诊为尿毒症、肌炎、横纹肌溶解或乳酸酸中毒等，应及时停药或改用其他药物，并给予积极的相应治疗干预。
4）耐药监测：在抗病毒治疗过程中，检测到和HBV耐药相关的基因突变，称为基因型耐药。体外实验显示抗病毒药物敏感性降低，并和基因耐药相关，称为表型耐药。针对一种抗病毒药物出现的耐药突变对另外一种或几种抗病毒药物也出现耐药，称为交叉耐药。至少对两种不同类别的核苷（酸）类似物耐药，称为多药耐药。耐药可引发病毒学突破、生化学突破、病毒学反弹及肝炎发作，少数患者可出现肝脏失代偿、急性肝衰竭，甚至死亡。病毒学突破是指核苷（酸）类似物治疗依从性良好的患者，在未更改治疗的情况下，HBV-DNA水平比治疗中最低点上升1个log值，或一度转阴后又转为阳性，并在1个月后以相同试剂重复检测加以确定，可有或无GPT升高。
5）疗效判断。
（1）病毒学应答 治疗过程中，血清HBV-DNA低于检测下限。
（2）持续病毒学应答 停止治疗后血清HBV-DNA持续低于检测下限。
（3）完全应答 持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转。
（4）临床治愈 持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转、GPT正常、肝组织学轻微或无病变。
（5）应答不佳或部分病毒学应答 依从性良好的患者，治疗24周时HBV-DNA较基线下降幅度＞1 log 10 IU/mL，但仍然可以检测到。
（6）原发性无应答 依从性良好的患者，治疗12周时HBV-DNA较基线下降幅度＜1 log 10 IU/mL或24周时HBV-DNA较基线下降幅度＜2 log 10 IU/mL。
（7）病毒学复发 获得病毒学应答的患者停药后，间隔1个月两次检测HBV-DNA均＞2 000 IU/mL。
（8）临床复发 病毒学复发并且ALT＞2×ULN，但应排除其他因素引起的GPT增高。
核苷（酸）类似物建议总疗程至少4年，在达到HBV-DNA低于检测下限、GPT恢复正常、HBeAg血清学转换后，再巩固治疗至少3年（每隔6个月复查一次）仍保持不变者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发。对于使用免疫抑制剂治疗的患者，国内外慢性HBV感染管理意见均建议，核苷（酸）类似物需至少维持至结束免疫抑制剂治疗后6个月。核苷（酸）类似物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应注意随访和监测。
HBV再激活常常发生于非活动性HBsAg携带者或既往HBV感染者，特别是在接受免疫抑制剂或生物制剂治疗时。目前关于HBV再激活的定义并不统一。《中国慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》中采用的定义为：在HBV-DNA持续稳定的患者，HBV-DNA升高≥2 log 10 IU/mL（部分文献报道为1 log 10 IU/mL），或者基线HBV-DNA阴性者由阴性转为阳性且≥100 IU/mL，或者基线未检测HBV-DNA者但HBV-DNA≥20 000 IU/mL者。往往伴有肝脏炎症坏死再次出现，GPT升高。此外，文献报道的HBV再激活定义还包括：HBeAg由阴性转为阳性；对于既往HBV感染患者，HBsAg由阴性转为阳性。
以往有关免疫抑制治疗相关HBV再激活的临床经验均来自肿瘤化疗患者。24%～88%（平均50%）的合并慢性HBV感染的肿瘤患者在接受免疫抑制化疗期间发生HBV再激活，其中82%～88%伴肝炎活动，25%～36%为黄疸型肝炎，12%死亡。近年研究表明HBV再激活亦可见于接受激素、细胞毒类免疫抑制剂及生物制剂治疗的合并慢性HBV感染的风湿病患者。根据《中国慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》及2015年美国胃肠病学会发布的《免疫抑制治疗中乙肝病毒再激活的预防及治疗指南》推荐，可用于治疗SpA/AS的免疫抑制剂TNF-α抑制剂和阿巴西普的预期再激活风险为1%～10%，甲氨蝶呤的预期再激活风险＜1%；但NSAID、柳氮磺吡啶、沙利度胺等均无推荐。
TNF-α是一种由活化的巨噬细胞分泌、介导炎症和细胞免疫反应的细胞因子。TNF-α在启动及维持SpA/AS炎症中起关键作用。TNF-α抑制剂是SpA/AS治疗领域的里程碑，用于治疗SpA/AS患者近20年，取得良好的临床疗效，并可有效降低致残率。TNF-α抑制剂分为生物原研药（如英夫利西单抗、依那西普、阿达木单抗、戈利木单抗、赛妥珠单抗等）和生物类似物。不断更新的SpA/AS治疗指南强调TNF-α抑制剂在AS及SpA治疗中占重要地位。2015年美国风湿病学会（ACR）、美国脊柱炎协会（SAA）以及脊柱关节炎研究治疗网络（SPARTAN）共同发布的《关于AS和放射学阴性中轴型脊柱关节炎的治疗指南》指出，对于NSAID治疗后病情仍处于活动的成人AS患者，使用TNF-α抑制剂优于不用TNF-α抑制剂。
但另一方面，TNF-α可抑制HBV病毒复制。宿主感染HBV后，病毒、免疫复合物及肠源性内毒素等可直接刺激机体分泌大量TNF-α，后者刺激HBV特异的CD8 + T细胞分泌TNF-α和γ-干扰素，两者协同抑制HBV基因的表达。TNF-α同时促进肝细胞表面人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）Ⅰ类、Ⅱ类抗原的表达，直接杀伤已被HBV感染的肝细胞，促进肝细胞凋亡。因此，抑制TNF-α可能会使HBV有机会逃避以细胞免疫为代表的抗病毒免疫反应，并由此诱发HBV再激活。此外，TNF-α抑制剂的免疫抑制作用可能会影响补体、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用及补体依赖细胞毒性作用的激活，还可能会引起B细胞损耗以及T细胞依赖的体液反应的抑制，从而影响HBV病毒抗原的提呈。
2011年一项纳入了3项前瞻性队列研究、9项回顾性研究和26项病例报道，共257例患者的荟萃分析，结果显示英夫利西单抗、依那西普、阿达木单抗治疗类风湿关节炎、SpA、炎症性肠病等疾病引起HBV再激活率高达39%。2015年一项纳入179例未接受预防性抗病毒治疗的HBsAg阴性、抗-HBc阳性的既往HBV感染患者，接受生物制剂治疗（包括利妥昔单抗），2年随访未出现HBsAg由阴性转为阳性（HBV再激活）。如前所述，TNF-α抑制剂的预期HBV再激活风险为1%～10%，属于中危药物。
2012年在《中华内科杂志》发表的《英夫利西单抗治疗类风湿关节炎和强直性脊柱炎的参考意见（2012）》建议，英夫利西单抗可用于肝功能正常的HBeAg阴性且HBV-DNA剂＜10 3 Copies/mL的HBsAg携带者；而HBeAg阳性或HBV-DNA剂＞10 3 Copies/mL或肝功能异常的HBsAg携带者则不建议使用。2013年在《中华医学杂志》发表的《依那西普治疗类风湿关节炎和强直性脊柱的专家建议（2013）》指出，对于HBsAg携带者，依那西普可用于HBV-DNA无复制且肝功能正常者；对于HBV-DNA 10 3 ～10 4 Copies/mL且肝功能正常者，需在预防性抗病毒的基础上使用；而对于HBV-DNA＞10 4 Copies/mL或肝功能异常（ALT或AST≥2倍正常上限）者，则不建议使用。
NSAID可迅速改善患者腰背痛和晨僵，减轻关节肿痛及增加活动范围，是AS患者症状治疗的首选药物。2015年ACR、SAA、SPARTAN共同发布的《关于AS和放射学阴性中轴型脊柱关节炎的治疗指南》强烈推荐成人活动性AS患者服用NSAID，其结果优于不用NSAID（低质量证据，投票100%同意）；有条件推荐连续服用NSAID优于按需使用NSAID（非常低质量证据，投票90%同意）；不推荐首选任何特定的NSAID（低—中质量证据，投票100%同意，有条件推荐）。
NSAID不属于免疫抑制剂，因此合并慢性HBV感染的SpA/AS患者使用NSAID，主要关注其肝毒性。2008年ACR发布的《选择性和非选择性NSAID使用建议白皮书》，指出肝毒性是选择性和非选择性NSAID的一个罕见不良反应。目前关于单个NSAID的肝毒性风险的数据很少。非选择性或选择性NSAID的临床相关肝毒性事件的一般估计值是每1万例患者治疗中出现1例。一项基于人群的流行病学系统回顾性研究调查了NSAID相关肝毒性事件的发生风险，表明风险增加但无统计学意义［绝对发生率为（3.1～23.4）/10万使用药物的患者年］，未出现致死性肝毒性病例。在CLASS研究中，非选择性NSAID（布洛芬和双氯芬酸）治疗组的患者与塞来昔布组相比，前者血清GPT或GOT高于正常上限3倍的发生率更高。此外，在接受双氯芬酸治疗的患者中有97%观察到了GPT和GOT异常。在TARGET研究中，高剂量（400 mg/d）罗美昔布治疗组的患者中有2.6%会出现转氨酶可逆性升高，超过正常上限的3倍。
最近一项对于因肝毒性而从市场上撤出的NSAID药物的系统性回顾表明，虽然尚未知临床试验中严重肝细胞损伤的预测因素，但流感样症状和黄疸可能是肝细胞损伤的初始特征。2007年8月13日，罗美昔布因出现了8例严重肝脏不良反应的报告而从澳大利亚市场撤出。在这8例患者中，2例死亡，2例接受了肝移植手术。在之前的罗美昔布临床试验中，如果患者出现了肝功能检查异常，停药后可恢复正常。但在澳大利亚的罗美昔布上市后监测中出现了这些新的肝毒性严重报告，并导致了药物从市场上撤出。随后，罗美昔布相继从加拿大市场和包括英国和德国在内的几个欧洲国家市场中撤出。尽管NSAID相关的肝毒性事件是非常罕见的，但肝毒性这一不良反应是NSAID未获批准上市或上市后撤出的最常见原因。总的来说，这些药物肝毒性似乎是特异性的，而且使用NSAID的肝毒性风险不高。相比之下，对乙酰氨基酚肝毒性可导致急性肝衰竭，并且是美国肝移植的主要原因之一。
《选择性和非选择性NSAID使用建议白皮书》关于肝毒性的推荐：如患者同意使用NSAID（选择性或非选择性）来缓解关节炎疼痛，则应告知患者潜在的毒性并进行相关监测（完整的血细胞计数、肾功能、肝功能和血压检查）；如患者出现肝功能受损，则应慎重地权衡使用选择性和非选择性NSAID的风险；尽管NSAID出现严重肝毒性比较罕见，但NSAID与肝功能异常有关，故肝脏疾病患者应避免使用双氯芬酸。
（1）柳氮磺吡啶 柳氮磺吡啶对于脊柱疼痛及外周关节炎症状有很小的获益，但较安慰剂有更高的不良反应风险，故仅考虑用于对TNF-α抑制剂有禁忌证或TNF-α抑制剂减量治疗的患者，还可考虑用于明显外周关节炎者。柳氮磺吡啶属于磺胺类抗生素，具有抗感染及较弱的免疫抑制作用，现有指南未对其预期HBV再激活风险进行推荐。查阅柳氮磺吡啶的药品说明书，其对肝功能的影响主要包括：①可与胆红素竞争蛋白结合部位，致游离胆红素增高。新生儿肝功能不完善，故较易发生高胆红素血症和新生儿黄疸，偶可发生核黄疸。②可导致肝脏损害，可发生黄疸、肝功能减退，严重者可发生急性重型肝炎。肝毒性药物与磺胺药合用，可能引起肝毒性发生率的增高。对此类患者尤其是用药时间较长及以往有肝病史者应监测肝功能。
（2）甲氨蝶呤 目前对于甲氨蝶呤治疗SpA/AS缺乏指南推荐，但由于国内TNF-α抑制剂价格昂贵，SpA/AS患者使用TNF-α抑制剂治疗的经济负担重，长期使用NSAID有较多的不良反应，柳氮磺吡啶及沙利度胺的疗效也不确切，因此2010年国内AS诊疗指南建议常规治疗缺乏疗效的外周关节受累的AS患者可使用甲氨蝶呤。基于现有的临床试验，建议甲氨蝶呤限于每周10 mg或更低剂量。
如前所述，甲氨蝶呤的预期HBV再激活风险＜1%，属于低危药物，不建议常规预防性抗病毒。查阅甲氨蝶呤的药品说明书，甲氨蝶呤能引起肝细胞毒性、肝纤维化和肝硬化，但一般仅发生于长期用药后。通常可观察到肝酶升高。这些一般是暂时的、无症状的并且不是随后发生肝脏疾病的预兆。在持续使用甲氨蝶呤后行肝脏活检通常能发现组织学改变，已有纤维化和硬化的报道。
（3）沙利度胺 沙利度胺是一个相对较弱的TNF-α抑制剂，可能通过选择性促进TNF-α信使RNA降解、减少TNF-α的合成而对AS有一定的疗效。2010年国内AS诊疗指南指出，沙利度胺可改善部分男性难治性AS患者的临床症状、红细胞沉降率和C反应蛋白。检索Thomson Healthcare MICROMEDEX数据库，沙利度胺的Thomson有效性级别Class Ⅱa，推荐级别Class Ⅱb，值得注意的是，只有C级的证据强度。沙利度胺是一种免疫调节剂，免疫抑制作用较弱，现有指南未对其预期HBV再激活风险进行推荐。沙利度胺的药品说明书亦未提示该药对肝功能有影响。
2015年ACR、SAA、SPARTAN共同发布的《关于AS和放射学阴性中轴型脊柱关节炎的治疗指南》强烈反对成人活动性AS患者全身用激素（非常低质量证据，投票100%同意），但在有限的情况下可考虑短期全身用激素且快速减量，包括外周关节炎的多关节复发、妊娠期间复发或伴随炎症性肠病复发。该指南主要推荐局部注射激素治疗AS患者孤立骶髂关节炎活动、中轴病变稳定但肌腱端炎活动或外周关节炎活动。
根据2015年美国胃肠病学会发布的《免疫抑制治疗发生HBV再激活的防治指南》及《中国慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》，对于HBsAg携带者，疗程≥4周的中—大剂量激素（≥10 mg泼尼松相当量）的预期HBV再激活风险＞10%（属高危），建议常规预防性抗病毒；疗程≥4周的小剂量激素（＜10 mg泼尼松相当量）的预期风险1%～10%（属中危），建议预防性抗病毒治疗，但应充分与患者沟通及尊重患者的意愿，如患者十分介意抗病毒药物的疗程及费用而不看重HBV再激活风险，可选择监测，而暂不行预防性抗病毒；关节腔内注射激素或疗程≤1周的任意剂量激素的预期风险＜1%（属低危），不建议常规预防性抗病毒。因此，对于合并慢性HBV感染的SpA/AS患者尽可能避免长期全身用激素，可选择局部注射激素。
抗风湿植物药主要在国内使用。有限的临床试验及Meta分析表明上述抗风湿植物药治疗AS对缓解关节肿痛可能有效且安全。2010年国内AS诊疗指南建议常规治疗缺乏疗效的外周关节受累的AS患者可使用抗风湿植物药，但其对中轴关节病变的疗效尚不确定。目前国内使用的抗风湿植物药主要包括白芍总苷、雷公藤多苷和青藤碱。
雷公藤多苷常用剂量为30～60 mg/d，分3次饭后服用，主要不良反应为性腺抑制。雷公藤多苷的消化系统不良反应包括口干、恶心、呕吐、乏力、食欲不振、腹胀、腹泻、黄疸、转氨酶升高；严重者可出现急性中毒性肝损伤、胃出血。对于合并慢性HBV感染的SpA/AS患者，需注意雷公藤多苷的肝脏影响，治疗期间需检测肝功能。
白芍为毛茛科植物芍药的干燥根，中医认为它有养血、益气、止痹、通络的作用，不仅是风湿类疾病、自身免疫病，而且是肝炎及肝硬化的治疗中重要的组方之一。已提取白芍的药效成分单体，主要为一组糖苷类物质，包括芍药苷、羟基芍药苷、芍药花苷、芍药内酯苷、苯甲酰芍药苷，统称为白芍总苷，其中芍药苷占总苷量的90%以上，是白芍的主要有效成分。白芍总苷的药理及临床研究发现，白芍总苷具有多途径抑制自身免疫反应，以及抗炎、止痛、保肝的作用。白芍总苷治疗SpA/AS的常用剂量为每日2～3次，每次300～600 mg，不良反应主要有腹痛、腹泻和纳差等。另外，由于白芍总苷还有改善肝功能的作用，可能适用于合并慢性HBV感染的SpA/AS患者，但有待临床实践验证。