第一节
结核感染主动筛查

一、主动筛查的必要性和可行性

结核病（tuberculosis）是一个全球性的公共卫生问题，也是我国重点控制的疾病之一。较多研究重点放在对活动性结核病的诊断和治疗上，缺乏对强直性脊柱炎患者结核潜伏感染（latent tuberculosis infection，LTBI）的诊断、治疗和预防性措施的深入研究。除活动性结核病外，众多患者表现为痰菌阴性的LTBI，极易被漏诊、误诊，进而发展成为活动性结核，导致结核病的传播和蔓延。但到目前为止，尚缺乏有效的LTBI诊断方法。

AS患者需要长期进行药物治疗，主要以抗风湿药物和（或）联合肿瘤坏死因子抑制剂为主，这将导致机体免疫功能不同程度地下降，使得患者对感染的易感性增加，其中之一为结核分枝杆菌感染。LTBI患者没有典型的体征和临床表现，也无传染性，但一旦机体免疫系统发生改变，发展为活动性结核后，其危险性大大提高，且具有传染性。世界卫生组织（World Health Organization，WHO）对于LTBI的管理指南和我国《肿瘤坏死因子抑制剂应用中结核病预防与管理专家共识》均建议，所有准备接受TNF抑制剂治疗的患者都应在用药前进行结核病筛查，开始TNF-α抑制剂治疗人群接受LTBI检测及治疗可明确获益。因此，在AS人群尽早诊断结核感染十分重要，准确诊断有高风险转化为活动性结核的LTBI患者，规范使用抗结核药物治疗可降低结核发病、流行和病死率。LTBI患者没有典型的体征和临床表现，但一旦机体免疫系统发生改变，发展为活动性结核的危险性就会大大提高。因此，AS患者发生结核感染的风险较高，筛查结核的重要性就不言而喻。

Zhang等对使用TNF-α抑制剂治疗发生结核病的风险进行了Meta分析，结果表明，发生结核病的风险在TNF-α抑制剂治疗的患者中显著增加。故当应用TNF-α抑制剂治疗时，患者应筛查LTBI。巴西Yonekura等调查了TNF-α抑制剂治疗期间可能发生结核感染的情况。该队列研究使用来自巴西生物治疗风湿性疾病登记处的数据，从2009年1月至2013年5月，共1 552位患者治疗，其中415位患者仅使用合成的缓解疾病的抗风湿药物，942位患者使用合成抗风湿药物联合TNF-α抑制剂（依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗），195位患者使用合成抗风湿药物联合其他生物制剂（阿巴西普、利妥昔单抗和妥珠单抗）。评估结核病的发生率和药物暴露时间，并进行结核病筛查。结果显示，对照组中的暴露时间为981患者年，TNF-α抑制剂组为1 744患者年（阿达木单抗为676患者年，英夫利西单抗为547患者年，依那西普为521患者年），其他生物制剂组为336患者年。使用合成抗风湿药物联合TNF-α抑制剂治疗患者的结核发病率高于单用合成抗风湿药物的患者和合成抗风湿药物联合非TNF-α抑制剂生物制剂的患者，提示TNF-α抑制剂治疗期间很可能发生结核感染，可见筛查结核感染的意义较大。因此，强烈建议在开始使用TNF-α抑制剂药物治疗之前筛选LTBI，在结核病高流行地区，每年进行LTBI筛查非常重要。而且，在结核病低流行国家或地区，对使用TNF-α抑制剂治疗前的风湿免疫性疾病患者也有必要进行LTBI筛查；此外，对使用TNF-α抑制剂治疗前的AS患者也需要进行LTBI筛查。Fabrizio等对结核病发病率较低的国家使用TNF-α抑制剂治疗风湿性疾病患者进行了回顾性研究，发现LTBI患者发生活动性结核病的风险也相应增加。而接受非TNF-α抑制剂靶向生物制剂治疗的患者发生活动性结核病的风险却没有增加。因此，在结核病低流行的地区或国家也有必要进行LTBI筛查。

二、主动筛查的常用工具

现有的免疫学诊断方法包括结核菌素皮肤试验（tuberculin skin test，TST）、γ干扰素释放试验（interferon-gamma release assay，IGRA），目前仍无法完全鉴别、确诊LTBI，所以对于此类患者，都应进行详细的病史、结核接触史的询问、相关症状体征的鉴别、胸片等辅助检查的全套评估。

（一）症状筛查

详细询问结核病相关病史，包括危险因素评估、结核病史、接触史、治疗史、既往接种卡介苗的情况等。危险因素主要包括：①是否有高风险环境工作史，如细菌实验室、医疗机构等；②是否有高风险环境生活史；③是否有已知的结核患者密切接触史；④是否有结核病史或者抗结核药物使用史；⑤是否有静脉注射毒品史；⑥是否为酗酒者；⑦是否为已知的人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染者；⑧是否有皮质类固醇药物和免疫抑制类药物使用史；⑨是否有非结核分枝杆菌（nontuberculous mycobacteria，NTM）感染史；⑩是否有已知的影像学或者微生物学结果提示结核分枝杆菌感染。

（二）胸部X线检查

由于结核病90％为肺结核，因此，胸部X线片在结核病的筛查中非常必要，主要用于筛查肺部结核病变及部分纵隔淋巴结核，不适用于肺外结核病的筛查，如盆腔结核等。胸片大大增加了所检测到的传染性结核病病例的比例，应将其作为结核病筛查的一部分，特别是在结核病流行率较高的情况下。

（三）TST

TST已广泛应用于LTBI的筛查，但对于高危患者而言其诊断价值有限。中国台湾地区的学者研究表明，通过两步TST筛查，可将TST敏感性从18.6％提高到41.9％。但中国大陆的结核病专家认为由于前次TST试验可能增加第2次检查的假阳性率，因此，在临床实践中，通常在初次TST试验后3个月内不建议进行第2次TST检测，如病情需要，建议采用IGRA协助判断。此外，TST也存在假阳性的可能。由于TST采用结核分枝杆菌复合抗原，与卡介苗及NTM抗原有交叉。因此，其结果受卡介苗接种及NTM感染的影响。各国对于评价TST在高危患者LTBI筛检中的意义尚缺乏统一的判定标准，如日本的阳性标准定义为红斑直径≥20 mm或出现硬结；英国胸科协会（British Thoracic Society，BTS）推荐：有卡介苗接种史的患者，硬结直径＞14 mm为阳性，无卡介苗接种史的患者硬结直径＞5 mm为阳性。我国目前尚缺乏大样本相关研究，但考虑到人群普遍接种卡介苗，针对大部分高危人群，硬结直径≥10 mm为阳性，应予以警惕，有条件者建议进一步完善IGRA检测。

（四）IGRA

目前IGRA包括Quanti FERON-TB Gold In-Tube（QFI-GIT）和T细胞酶联免疫斑点法（T-SPOT）2种，需收集患者外周血白细胞，与结核分枝杆菌特异性蛋白共培养。由于机体感染结核分枝杆菌以后，存在于血液中的特异性淋巴细胞会在再次接触结核分枝杆菌特异性抗原时，产生和分泌干扰素-γ。通过定量检测释放的干扰素-γ的水平或计数可以有效释放干扰素-γ的细胞，可对结核杆菌的感染情况做出判断，由此来判定患者是否存在LTBI。IGRA采用的抗原与卡介苗及绝大多数NTM无交叉，可避免卡介苗接种和NTM感染带来的假阳性。并且因其为体外免疫诊断试验，可最大限度避免机体免疫状态对实验结果的影响。但由于其价格昂贵，操作较TST复杂，因此在一定程度上限制了其在国内的广泛应用。须强调的是，IGRA阳性只能提示体内存在结核菌，并不能区分LTBI、活动结核病和非活动性结核病，不能作为结核病是否活动的判断指标。

目前有关TST和IGRA在高危患者中进行LTBI检测的准确性并不完全一致。在LTBI筛查方法评价方面，边赛男等系统综述了在风湿免疫性疾病患者中筛查LTBI不同方法的敏感性比较，认为酶联免疫斑点试验（enzyme-linked immunospot assay，elispot assay）的敏感性优于QFT-GIT。新西兰Pyo等对风湿免疫性疾病患者LTBI筛查试验的一致性进行了评价。结果显示，目前有关TST和IGRA在风湿免疫性疾病患者中进行LTBI检测的准确性并不一致。分层分析表明，根据患者来源国的地方性结核病流行状况和基础疾病的特性，临床判断LTBI可能需要制订不同的筛选策略。因传统TST存在一定的局限性，只行TST筛查不适用，采用T-SPOT.TB或两者联合应用更适合。因此，目前多数文献推荐联合应用多种方法在高危患者中诊断LTBI。但由于LTBI尚缺乏诊断的“金标准”，故在评价诊断方法的价值时各研究尚存在差异，推荐使用IGRA联合TST以提高阳性率。

三、主动筛查的流程

筛查流程参见图2-1。