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当朱元璋在东北亚称雄时，帖木儿也开始崛起，雄霸一方。帖木儿出生在撒马尔罕附近的一个农村，是蒙古巴鲁剌思部人。巴鲁剌思人在中亚长期定居之后，已与突厥融合，无论从血统、语言、信仰、习惯，还是文化等方面看，帖木儿完全是一个突厥人。帖木儿性格严肃忧郁，不喜表示欢乐，深厌矫饰之人。
1363年，帖木儿与姻兄忽辛集中精锐，大败东察合台汗国，夺取撒马尔罕，此年乃是元至正二十三年（1363）。1370年，在明朝建立两年之后，帖木儿灭西察合台汗国，建立帖木儿帝国；1380年，帖木儿征服伊朗；1390年，帖木儿将钦察汗国及莫斯科收入版图；1398年，帖木儿南下攻略印度；1400年，六十五岁的帖木儿回到亚洲，攻打叙利亚阿勒颇；1402年12月，帖木儿破大马士革城，东取巴格达；1403年，帖木儿率大军北上，直指阿卡拉；此年7月20日，帖木儿歼灭奥斯曼军主力。帖木儿主要攻略方向是西方，对于东方，双方也保持了交往。
洪武二十年（1387）九月，帖木儿首次遣使来华，贡马十五，驼二。朱元璋诏宴其使，赐白金等礼物。由此年开始，帖木儿多次遣使来贡。但帖木儿持续遣使、纳贡称臣只是表象，他曾说：“整个世界有人居住的空间，没有大到可以容纳两个国王的程度。”
帖木儿对明帝国称臣纳贡、屡遣使者，原因有几：一是形势所迫。从洪武二十年至洪武二十七年（1394），帖木儿频繁征战各地，又有大患奥斯曼帝国尚未清除，故而纳贡称臣，加以敷衍。二是与明廷交往，可以刺探虚实，为未来开战做准备。三是进行朝贡贸易，可以获取商业利益。就个人而言，帖木儿受尊号“成吉思可汗”，认为世界上只能有一个帝王，那就是他帖木儿，哪肯屈人之下。
《明太祖实录》中记录，帖木儿在给大明的贡表中称：“钦仰圣心如照世之杯，使臣心中豁然光明。臣国中部落闻兹德音，惟知欢舞感戴。臣无以报恩德，惟仰天祝颂：圣寿福禄如天地远大，永永无极。”贡表中帖木儿卑躬屈膝，口口称臣，实际这是被明廷文臣改写过的贡表，并非帖木儿本心。
洪武二十八年（1395），朱元璋派遣傅安、郭骥，率领一千五百人的使团，携带国书、币帛前往帖木儿王朝。洪武二十九年（1396），帖木儿在细浑河（今锡尔河）接见了明使。大明国书中，将帖木儿当作了臣属，激怒了孤傲的帖木儿，“骄倨不顺命”。
将使者羁押之后，为了夸耀王朝的广阔无边，帖木儿命傅安等周游数千余里，历时六年才返回。傅安等被羁留“凡十三年，艰苦备尝，志节益励”
，出使西域时方壮龄，比归中国，已是须眉皆白，同行御史姚臣、太监刘惟俱已故去。随行官军一千五百人，生还者不过七成而已。到了洪武三十年（1397），帖木儿再次扣押陈德文所率明廷使团。
虽有各种不满，但帖木儿尚未决定对明廷用兵。朱元璋去世之后，朱棣发动靖难之役，明朝陷于内乱。“得闻契丹国皇帝唐古斯汗（朱元璋）死，契丹人叛，国中大乱”
，帖木儿认为有机可乘，遂有东向之意。明建文四年（1402），帖木儿击败奥斯曼土耳其帝国后，回师撒马尔罕，召开蒙古各部首领会议，正式宣布脱离与明朝的藩属关系。洪武二十八年（1395）至建文四年，帖木儿先后击败金帐汗国、伊利汗国、北印度、埃及和奥斯曼土耳其帝国，建立了地跨亚非欧三大洲的帖木儿帝国，此时他自信有资格、有实力与大明较量。
此时的大明，在朱棣的经营之下，也是如日中天，通过陆上丝绸之路，遣使联系各国。如永乐二年（1404），哈密王遣使来贡，明廷封其为忠顺王。永乐四年（1406），明廷在哈密设立卫所，对西域各地实施控制，确保贸易之路的安全。
永乐二年，西班牙使者克拉维约正在撒马尔罕。撒马尔罕乃是东西方贸易的中枢，据《克拉维约东使记》载：“四方货物，云集撒马尔罕城者甚众。由俄罗斯及鞑靼运来竹布、皮革，由中国运来丝货，美丽非凡，尤以绸缎为最。又麝香一物，世界他处所无。红玉、钻石、珍珠、大黄等物，亦皆来自中国。中国货物，在撒马尔罕者，最良且最为人宝贵。”
在靖难之役中胜出的朱棣所遣使者在此年抵达撒马尔罕，责问帖木儿：“中国皇帝遣使之意，为帖木儿占有中国土地多处，例应按年纳贡。近七年来，帖木儿迄未献纳，特来责问。”帖木儿在宫殿中接见了西班牙使者，在呈递表文之后，西班牙使者被引导至帖木儿御座右方座位。此座本属明朝使者，但帖木儿要贬低明朝使者，故而令西班牙人上座。落座之后，有王公一人走到明朝专使之前传旨：“帖木儿现与西班牙国王亲善，待之如子，视中国专使如敌寇。”
为了摧毁异教的庙宇，为了实现唯一帝国国王的雄心，帖木儿决心发动一场攻打明朝的战争，宣传真正的信仰，顺便拿下辽阔、古老而又富庶的中国作为战利品。在做好了战争所需要的一切准备后，帖木儿于永乐二年冬（1404年11月）领兵从撒马尔罕出发东进。这年冬天出奇地寒冷。部队受尽冻馁之苦，踩冰渡过药杀水（即锡尔河）。帖木儿大军起程不久，朱棣就得到消息，敕甘肃总兵左都督宋晟：“宜练士马，谨斥堠，计粮储，预为之备。”
两个月后，帖木儿大军抵达兀提剌耳（今哈萨克斯坦共和国土尔克斯坦南帖木儿火车站东北）。不久，帖木儿病倒。经当时医道最精湛的大夫治疗，未见起色，反而日益严重，也出现了并发症。1405年2月18日，帖木儿去世，终年七十一岁，在位三十六年。
帖木儿死后，为了汗位，各派力量进行了激烈争夺。永乐五年（1407），帖木儿的孙子哈里勒胜出，改变帖木儿的政策，与大明修好，遣回被扣多年的明使傅安等人。永乐七年（1409），帖木儿幼子沙哈鲁，击败了哈里勒，成为新的统治者。沙哈鲁对大明也持友好态度，经常遣使臣入贡。在成为汗的次年，即永乐八年（1410），沙哈鲁遣使入北京，进贡方物，此后又连续多次遣使，来华进贡文豹、西马、方物。
在西域各国的贡品中，狮子最受欢迎。因中土不产狮子，在中土看来，狮子如同神兽一般，能出现在中土，乃是皇帝圣德远及，柔怀远人所致，更是天大吉兆。永乐十三年（1415），西域贡狮，满朝文武齐向皇帝道贺，一时间阿谀奉承的诗赋连篇累牍。在马屁文中，威猛凶悍的狮子，到了中土，被皇帝的威德所慑，“亦皆帖然驯伏”。在文人的笔下，狮子产于西域，原本凶猛异常，来到中土，狮子感受皇恩后，“帖然自驯服，感此仁化彰。玉阶齐率舞，灵囿恣翱翔”
。
万国来朝，对于朱棣来说是极大的心理享受；看着各国使者群集，自然生出“德泽洋溢天下，施及蛮夷”之快感。朱棣予中亚、西亚诸国使臣以厚待，使者由陆路来华，一般先到哈密卫，由哈密卫派人护送至京，“既入境，则一切饮食、道途之资，皆取之有司”
。
大明也不断遣使前去撒马尔罕，宣示天威。永乐十一年（1413）七月，“西域大姓酋长沙哈鲁氏不远数万里遣使来朝”
。永乐十二年（1414），朱棣遣宦官李达、吏部员外郎陈诚等，出使撒马尔罕。中国使团前往撒马尔罕，若无意外，来回要两年多时间。陈诚先后出使西域多次，自称“姓名不勒阴山石，愿积微勋照汗青”，在明朝与各国的交往中发挥了重要作用。
永乐十四年（1416），陈诚第二次出使撒马尔罕。在与沙哈鲁交往的初期，朱棣是以天下共主的姿态，嘉奖沙哈鲁：“前闻尔仁智过人，能遵天命，关怀民瘼，慎治甲兵，恩辑其属，朕甚嘉之。”这是对沙哈鲁的才能表示满意。朱棣又表示：“即遣使者来朝，贡马匹方物，以明尔之忠诚，嘉锡殊宠，尔实应得无愧。”朱棣嘉奖沙哈鲁一片忠诚，遣使来贡，完全是帝王对臣子口吻。沙哈鲁在回信中，则以平等的口吻答复，既显示了强劲的武功，又请朱棣信奉伊斯兰教，以示回击。
在此后的交往之中，朱棣与沙哈鲁之间，开始以平等姿态交往。如朱棣表示：“愿自是以后，两国国交，日臻亲睦。信使商旅，可以往来无阻，两国臣民，共享安富太平之福也。”从居高临下到平等的态度，表明大明朝廷对沙哈鲁、对撒马尔罕有了更多的了解，既认识到帖木儿帝国的强大实力，也意识到帖木儿帝国之志并不在于东方，也不想恢复元朝曾经的疆域与荣耀。而两大帝国，都面临着蒙古各部持续的压力，各自都需要着手处理，自然无须在口头上分出高下。
不过，在中华帝国内部的书写中，沙哈鲁还是恭敬地对大明纳贡称臣。陈诚在《西域番国志》中，甚至没有提到帖木儿帝国，只是记录了帖木儿帝国的各个城市，并有意识地将这些城市描述为对大明称臣的国家，如哈列、撒马尔罕、俺都准、八剌哈、迭里米等。如陈诚在《狮子赋》中记录：“永乐癸巳春，车驾幸北京。秋七月，西域大姓酋长沙哈鲁氏不远数万里遣使来朝。”据此记录，沙哈鲁已被贬低成了一个大姓的酋长，而非雄踞一方的大帝国首领。
永乐十六年（1418），陈诚再次出使撒马尔罕。永乐二十二年（1424）四月，六十岁的陈诚又一次前往撒马尔罕，行到甘肃，将要出塞时，得到朱棣驾崩的消息，乃返回京师。
经由洪武、永乐两朝武力征战与和平交往，在四边稳定了边疆，建立了以明廷为中心的朝贡体系。在此体系下，经双方朝贡互动，保持了东北亚地区内陆与海疆相对的稳定。但在历史的发展中，此体系仍然面临着游牧部落，以及海疆上四处出没的倭寇、海盗，乃至后来的葡萄牙、西班牙、荷兰人持续不断的进袭。