干眼是由于泪液的量或质或流体动力学异常引起的泪膜不稳定和/或眼表损害,从而导致眼不适症状及视功能障碍的一类疾病。我国将临床出现的各种名称——干眼症、干眼及干眼综合征等——均统称为干眼。目前,世界范围内干眼发病率大约在5.5%~33.7%,其中女性高于男性,老年人高于青年人,亚洲人高于其他人种。根据我国现有的流行病学研究显示,干眼在我国的发病率与亚洲其他国家类似,较美国及欧洲高,发生率约在21%~30%。
水液缺乏型干眼指水液性泪液生成不足和/或质的异常而引起,如许多全身性因素引起的干眼。
蒸发过强型干眼指由于脂质层质或量的异常而引起,如睑板腺功能障碍(图2-2-1)、睑缘炎、视频终端综合征、眼睑缺损或异常引起蒸发增加等。
黏蛋白缺乏型干眼为眼表上皮细胞受损而引起,如药物毒性、化学伤、热烧伤对眼表的损害及角膜缘功能障碍等。
泪液动力学异常型干眼由泪液的动力学异常引起,如瞬目异常、泪液排出延缓、结膜松弛等。
图2-2-1 睑板腺功能障碍患者,AS-OCT显示泡沫样泪河
混合型干眼是临床上最常见的干眼类型,为以上两种或两种以上原因所引起的干眼。混合型干眼是临床上的主要类型,即使患者是由单一因素引起的单一类型干眼,如治疗不及时或治疗效果不佳也将最后发展为混合型干眼。
轻度主观症状而无裂隙灯显微镜下可见的眼表面损害体征。
中重度主观症状同时有裂隙灯显微镜下的眼表面损害体征,但经过治疗后体征可消失。
中重度主观症状及裂隙灯显微镜下的眼表面损害体征,治疗后体征不能完全消失。
包括患者全身与眼部疾病史、手术史、全身及眼部药物治疗史、角膜接触镜配戴情况和患者的生活工作情况、加重因素及诱因等。
干眼常见症状有眼部干涩感、烧灼感、异物感、针刺感、眼痒、畏光、眼红、视物模糊、视力波动等。需要询问患者有何种症状及症状的严重程度、症状出现的时间及持续时间,还要同时询问起病过程、症状发生或加重诱因和缓解条件,以及全身与局部伴随症状等。
包括眼睑、睑缘及睑板腺改变、泪河高度、结膜和角膜改变等。
泪河高度是初步判断泪液分泌量的指标。在荧光素染色后,裂隙灯显微镜下投射在角结膜表面的光带和下睑睑缘光带的交界处的泪液液平。正常泪河切面为凸形,高度为0.3~0.5mm。
BUT反映泪膜的稳定性。下睑结膜滴入5~10μl荧光素钠或荧光素试纸条,嘱患者眨眼3或4次,自最后一次瞬目后自然平视睁眼至角膜出现第1个黑斑的时间计算,正常BUT > 10秒。
观察患者角膜上皮是否染色,染色阳性提示角膜上皮细胞的完整性破坏。使用荧光素试纸条,钴蓝滤光片下观察。荧光素染色评分采用12分法:将角膜分为4个象限,每个象限为0~3分,无染色为0分,1~30个点状着色为1分,> 30个点状着色但染色未融合为2分,3分为出现角膜点状着色融合、丝状物及溃疡等。
染色阳性反映死亡或退化的角结膜上皮细胞,或没有被正常黏蛋白层覆盖的健康上皮细胞。检查方法同荧光素试纸条法。虎红染色评分采用9分法,将眼表面分为鼻侧睑裂部球结膜、颞侧睑裂部球结膜及角膜3个区域,每一区域的染色程度分0~3分,0分为无染色,1分为少量散在点状染色,2分为较多点状染色但未融合成片,3分为出现片状染色。
染色阳性同虎红染色,染色评分与虎红染色相同。
分为SchirmerⅠ和SchirmerⅡ试验,又可分为是否使用表面麻醉。较常采用的为不使用表面麻醉时进行的SchirmerⅠ试验,检测的是反射性泪液分泌情况,使用表面麻醉时检测的则是基础泪液分泌情况。Schirmer试验应在安静和暗光环境下进行。
SchirmerⅠ试验的方法为将试纸置入被测眼下结膜囊的中外1/3交界处,嘱患者向下看或轻轻闭眼,5分钟后取出滤纸,测量湿长。
SchirmerⅡ试验方法为将试纸置入被测眼下结膜囊的中外1/3交界处,嘱患者向下看或轻轻闭眼,用棉棒刺激鼻黏膜,5分钟后取出滤纸,测量湿长。使用表面麻醉时进行SchirmerⅡ试验可帮助鉴别干燥综合征患者,其因鼻黏膜刺激引起的反射性泪液分泌显著减少。
无表面麻醉的SchirmerⅠ试验正常> 10mm/5分钟,表面麻醉的SchirmerⅠ试验正常> 5mm/5分钟。
干眼的诊断应包括以下内容:①是否干眼;②干眼的病因和分类诊断;③干眼的严重程度。
干眼的诊断目前尚无国际公认的统一标准,结合其他国家及我国学者提出的标准,角膜病学组提出目前我国的干眼诊断标准:①有干燥感、异物感、烧灼感、疲劳感、不适感、视力波动等主观症状之一和BUT ≤ 5秒或SchirmerⅠ试验(无表面麻醉)≤ 5mm/5分钟可诊断干眼;②有干燥感、异物感、烧灼感、疲劳感、不适感、视力波动等主观症状之一和5秒< BUT ≤ 10秒或5mm/5分钟< Schirmer Ⅰ试验结果(无表面麻醉)≤ 10mm/5分钟时,同时有角结膜荧光素染色阳性可诊断干眼。
轻度主观症状,无角结膜荧光素染色。
中重度主观症状,有角结膜荧光素染色,但经过治疗后体征可消失。
中重度主观症状,角结膜荧光素染色明显,治疗后体征不能完全消失。
干眼的治疗包括两方面,即消除病因与缓解症状。干眼由多种因素引起,明确并消除引起干眼的病因是最佳治疗方法,然而,对大多数患者而言,目前临床上用药基本以缓解干眼的眼干涩、视疲劳、视力模糊等不适症状作为治疗干眼目的。
引起干眼的病因十分复杂,如全身性疾病、药物、环境污染、眼局部炎症反应、眼睑位置异常及年龄与性别等,可由单一原因或者多种原因引起。寻找原因,针对病因进行治疗是提高干眼治疗效果的关键。如由全身疾病引起者,应协同相应专科共同对原发病进行治疗;与生活和工作环境有关者,如长期在空调环境内工作、常使用电脑或夜间驾车等,应积极改善工作和生活环境;应及时停用长期全身或局部应用可引起干眼的药物及眼部化妆品。
介绍干眼的基本医药常识,告知治疗的目标,讲解如何正确使用滴眼液和眼膏,对严重患者告知干眼的自然病程和慢性经过。
由于环境污染、空气干燥或长时间使用视频终端而引起的干眼类似症状称为环境型干眼(environmental dry eye disease,EDED)。随着人们生活方式的改变,EDED的发病率也呈逐年上升趋势,而湿房镜是其最佳治疗方式。湿房镜可分为加热型和非加热型,非加热型湿房镜的基本原理为隔绝外界干燥空气,降低眼周气流速度,减少眼表水分蒸发,使水分在较小的空间里不断循环,维持“湿房”环境,达到间接保存泪液的目的。加热型湿房镜是在非加热型湿房镜的基础上,在维持眼表湿润的同时,通过升高温度使睑板腺脂质达到熔点融化而分泌,使脂质层厚度增加,进一步增强眼表的“保水”能力,使泪膜稳定,更好地维持眼表稳态。湿房镜适用于各种类型干眼。
绷带镜在眼科最初主要用于治疗非感染性眼表疾病,如丝状角膜炎、角膜穿孔、角膜化学伤等,近年来,广泛应用于治疗干眼。干眼患者使用绷带镜后泪液中基质金属蛋白酶显著降低并可隔绝外力或外界因素对角膜的进一步损害,起到屏障作用,从而保护受到损伤或者正在愈合的角膜上皮,同时对新生的角膜上皮细胞起到支撑作用,进而修复角膜上皮。软性角膜接触镜适用于干眼伴角膜损伤者,尤其是角膜表面有丝状物时,但使用时需要保持接触镜的湿润状态。也可选择高透氧的治疗性角膜接触镜,巩膜接触镜是将镜片完全覆盖在巩膜与结膜上,以维持所覆盖眼表区域的湿润状态,从而有效缓解干眼症状。临床研究结果显示接触镜治疗后干眼相关症状明显减轻,减少了对人工泪液的需求,改善患者的生活质量。
泪道塞置入术是一种通过栓塞泪道减少泪液从泪道流失来治疗严重干眼的方法,泪道塞置入治疗干眼是指将泪道塞置入泪点或泪小管初始段以达到栓塞泪道减少泪液从泪道排出、增加结膜囊内液体成分的目的,同时泪液中的酶类会有助于修复眼表损伤。对于单纯使用人工泪液难以缓解症状或者使用次数过频(每天4次以上)的干眼患者,可考虑泪道栓塞,可以根据阻塞部位和医生的经验选择栓子的类型。最早使用的泪道塞是一种可降解的泪小管栓,用于治疗重度干眼,而今泪道塞已经发展出了多种形态和多种材质,应用也越来越广泛,治疗干眼的泪道塞按形态可分为泪点塞和泪小管塞。按材质可分为可吸收塞和不可吸收塞。可吸收泪道塞一般为泪小管塞,如胶原泪小管塞。理论上可自行降解,通常用于短期治疗或测试患者对泪道塞的耐受程度,从而确定是否需行永久性泪道栓塞。不可吸收泪道塞可以是泪小管塞,也可以是泪点塞。泪点塞形态上有两种,其一是分为头端和尾端,似栓状,一端置于泪点外固定,另一端置入泪小管水平部与垂直部交界处。泪点塞方便观察,方便取出。但外露部分容易导致异物感及有脱失风险。其二,形态为棒状,置入泪小管初始段,它不暴露于泪点外,无明显异物感,但其位于泪小管内难于观察,位置容易改变,容易继发泪道阻塞或泪道炎症,一旦出现并发症如泪道阻塞、泪囊炎或泪小管炎等,难于明确塞子位置,且取出困难。
干眼的发病原因较多,其中睑板腺功能障碍与干眼的发病关系最为密切相关,文献显示睑板腺功能障碍引起的干眼比例高达63.6%~87.0%,眼周按摩主要是针对睑板腺的按摩,睑板腺按摩可以充分扩张睑板腺开口,促进睑板腺脂质的分泌与排出,从而改善泪膜脂质层缺乏状况,促进局部微循环与代谢,延长BUT,减轻和改善干眼症状。
对出现心理问题的干眼患者进行积极沟通疏导,必要时与心理专科协助进行心理干预治疗。
人工泪液是指能够模仿人体正常泪液,对眼睛起到补充水分、滋润眼表、营养眼表和视神经的泪液替代品。人工泪液替代治疗可改善眼表润滑和增加眼表湿润,改善患者不适症状。当前使用的人工泪液的主要成分有:甲基纤维素、羟丙基纤维素、玻璃酸钠、右旋糖酐-70、聚乙烯醇等;剂型有溶液、凝胶和软膏三种。人工泪液经过几十年的发展,已有多种类型的人工泪液的面世,包括多糖类人工泪液、纤维素醚类人工泪液、聚乙二醇人工泪液、聚乙烯毗咯烷酮人工泪液(PVP)、聚丙烯酸眼用凝胶、维生素A人工泪液和含细胞因子的人工泪液等。
目前人工泪液在应用中存在的问题主要有两方面:一方面,是对人工泪液中缓冲剂的选择,由于pH的大小也将影响角膜上皮细胞的通透性,故需选择合适的缓冲剂,从而使人工泪液的pH恒定在6.5~7.5,这样才能更为相似于人泪液;另一方面,人工泪液的防腐剂通过破坏角膜上皮细胞间的紧密连接,增加角膜的通透性,或与角膜上皮细胞间的脂质层相结合,从而使细胞膜对水和各种离子的通透性增加。长期使用含防腐剂的滴眼液,可破坏结膜的杯状细胞,使干眼症状加重。故每天需使用4次以上人工泪液的患者,应使用不含防腐剂的小剂量包装的人工泪液。每天滴眼液的使用次数不应超过6次,因为过频的滴用眼药水会将正常的泪膜冲走,加速泪液的蒸发。
临床医生应根据干眼患者的类型、程度及经济条件等特点进行个体化选择。轻度干眼宜选择黏稠度低的人工泪液;对中重度干眼,伴蒸发过强者宜选择黏稠度高的人工泪液;对于眼表面炎症较重、泪液动力学异常患者,优先选用不含防腐剂或防腐剂毒性较少的人工泪液;对于脂质层异常患者,应优先选用含脂质类人工泪液;此外,有些人工泪液中的某些特殊成分能促进杯状细胞数量或角膜上皮修复,或可逆转上皮细胞的鳞状化生,在选择时应综合考虑;若需长期或高频率使用(如每天6次以上),应选不含防腐剂或防腐剂毒性较小的人工泪液。
眼用凝胶、膏剂在眼表面保持时间较长,但可使视力模糊,主要应用于重度干眼患者或在夜间应用。
干眼会引起眼表面上皮细胞的非感染性炎症反应。眼表面炎症反应与干眼患者症状的严重程度成正相关。抗炎和免疫抑制治疗适用于有眼表面炎性反应的干眼患者。常用药物为糖皮质激素、非甾体抗炎药及免疫抑制剂。可根据不同的干眼类型和疾病发展情况单独或者联合使用。
1)糖皮质激素:
糖皮质激素有多种作用机制,其一是通过传统糖皮质激素受体介导途径直接调节基因表达,其二是通过非受体途径干预促炎症反应基因NF-κB的转录调节。皮质类固醇抑制炎症细胞因子和趋化因子的产生,减少基质金属蛋白酶和脂质介质(如前列腺素)的合成,减少黏附分子(如ICAM-1)的表达,刺激淋巴细胞凋亡。
糖皮质激素用于中重度干眼伴有眼部炎症反应的患者。使用原则为低浓度、短时间,一旦炎症反应控制即停止使用,可间断使用,但应注意糖皮质激素引起的并发症。点用次数及用药时间视干眼患者眼表面炎症反应的严重程度而调整,每天1~4次,炎症反应减轻,应及时减小用药次数及时间。
2)环孢素A:
环孢素A(CsA)是免疫抑制药,其作用主要是抑制T诱导细胞辅助巨噬细胞产生白介素-1(IL-1),并抑制T辅助细胞表达IL-l受体,从而阻碍白介素2(IL-2)和干扰素等淋巴因子的生成和释放。其用于重度干眼的试验治疗取得了满意的临床效果。与其他促进泪液生成药物相比较,CsA明显减轻干眼患者眼表面及泪腺的炎症,减少角膜荧光染色着色点,改善泪液分泌功能,并减轻视物模糊、异物感、眼痒等症状,用于中重度干眼伴有眼部炎症反应的患者。
3)非甾体抗炎药:
现在认为丝状角膜炎是干眼的并发症之一,其特征是角膜上皮层附着由变性的上皮细胞和黏液构成的细丝,导致患者视物困难、异物感和疼痛。局部应用非甾体抗炎药双氯芬酸钠滴眼液治疗干眼引起的丝状角膜炎已取得满意效果。非甾体抗炎药用于轻中度干眼的抗炎治疗,对于有糖皮质激素并发症的高危干眼患者可优先选用。
核苷酸UTP和ATP可通过结膜杯状细胞上的P2Y2受体刺激杯状细胞分泌黏蛋白,专家认为如能增加环核苷酸(cAMP或cGMP)水平的药物一般可促进泪液的分泌。毛果芸香碱与M受体结合,可刺激唾液腺和汗腺的分泌,进而增加泪液的产量。其常见副作用是多汗、头痛、恶心和呕吐,目前在临床上未广泛应用。
自体血清是一种比较理想的人工泪液,含有泪液中多种成分。自体血清中的白蛋白可以有效抑制细胞凋亡,在自体血清中还发现了多种泪液中存在的活性因子,包括角膜表皮生长因子、维生素A、转化生长因子等。表皮生长因子存在于基础分泌或反射分泌的泪液中,可以加速角膜上皮的分裂以促进愈合。血清中还包含IgG、溶菌霉和补体,可为脆弱的眼表提供额外的抗感染作用。自体同源血清滴眼液可安全有效的治疗顽固性干眼。
雄激素可用于干燥综合征的治疗,在临床上未广泛应用;重组人表皮生长因子和维生素A棕榈酸酯等可提高干眼患者结膜杯状细胞数量;四环素或多西环素等可用于有感染的睑板腺功能障碍患者。
对于泪液分泌明显减少、常规治疗方法效果不佳且有可能导致视力严重受损的严重干眼患者可以考虑手术治疗,手术方式主要包括睑缘缝合术、颌下腺及唇腺移植术等。
补充人工泪液;泪道栓塞或湿房镜;局部非甾体抗炎药、糖皮质激素或免疫抑制剂;刺激泪液分泌药物;自体血清的应用;相关全身疾病的治疗;手术治疗。
眼睑物理治疗;湿房镜;局部抗生素和/或糖皮质激素眼液及眼膏;局部人工泪液及治疗脂溢性皮炎的药物;口服多西环素或四环素。
不含防腐剂或防腐剂毒性较少的人工泪液;泪道栓塞;促进黏蛋白分泌及杯状细胞生长药物;局部非甾体抗炎药、糖皮质激素或免疫抑制剂;手术治疗。
不含防腐剂或防腐剂毒性较少的人工泪液;局部非甾体抗炎药、糖皮质激素或免疫抑制剂;治疗性角膜接触镜;手术治疗。
人工泪液;湿房镜或泪道栓塞;局部非甾体抗炎药、糖皮质激素或免疫抑制剂;刺激泪液分泌药物;自体血清;相关全身疾病的治疗;手术治疗。
教育及环境饮食改善;减少或停用有不良作用的全身或局部药物;眼睑物理治疗;人工泪液。
在轻度干眼的基础上增加:湿房镜;局部抗炎治疗;泪道栓塞。
在中度干眼的基础上增加:全身性抗炎药;口服刺激泪液分泌药物;自家血清;治疗性角膜接触镜;手术(永久性泪小点封闭、睑缘缝合术、眼睑手术、颌下腺移植手术等)。