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4.7 非搅拌水层的渗透性

4.7.1 通常情况

游离型药物单体和胆汁胶束-药物结合型都可以透过非搅拌水层UWL,且部分会到达黏液层。除了扩散,水流输送也会影响UWL的渗透性。 P UWL 可以如下表示:

D′ bm 是UWL层中胆汁胶束-药物结合药物的扩散系数。当胆汁酸浓度<3mM时,据报道黏液层的有效扩散系数是水中的3倍。

尽管游离型药物和胆汁胶束-药物结合都可以穿越UWL层,但非搅拌水层渗透性 P UWL 受游离型单体百分数 f u 的影响更大,因为D bm 比D mono 小8~80倍。当游离百分数变小时, P UWL 也随着减小。请区别 f u P UWL 和上皮细胞膜有效渗透性 P ep 影响的差别。胆汁胶束-药物结合的增大会导致 P UWL P ep 都降低。对于UWL的渗透性,即使 f u 为零, P UWL 也不会变成零。但对于上皮细胞膜渗透性,当 f u =0时, P ep 等于0。但对于脂溶性非常高的药物, P ep 也不会变为零,因为logP oct -K bm 相关性的斜率(0.74)比logP oct -P trans.o 相关性的斜率(1)要小。

4.7.2 在非搅拌水层中的颗粒(颗粒漂移效应)

对于溶解度-非搅拌水层渗透限速情况SL-U的药物,Fa%的理论预测值和实验观测值会有很大的差异,见第10章。如第1章中讨论,理论表明,溶解度和渗透率共同限速吸收SL的药物,即使给药剂量增加,或粒径减小时,药物的吸收量也不会增加。这些理论推测值与溶解度-上皮细胞膜渗透限速的吸收SL-E的药物,以及中等粒径和剂量(粒径>5μm和剂量<5mg/kg)的溶解度-非搅拌水层渗透限制SL-U的药物的实验值很吻合。但对于小粒径和(或)给药剂量大的SL-U药物就不适用了,见第8章和第10章,图10.2。

最近提出的颗粒漂移效应PDE理论或许可以解释上述差异。溶解度和渗透率共同限速吸收SL的药物吸收量是由溶解度和渗透性共同决定的(而不是由溶出速率)。但这时药物的溶解度与给药剂量和粒径无关 。尽管可能与常识不一致,但药物渗透性的改变取决于剂量和粒径大小。

① 除非粒径<<100nm,见章节2.3.9和 7.6.3.4。

许多报道表明,很大一部分的微粒会漂移到非搅拌水层UWL。黏液层的结构(即微米筛孔大小,见第6章中图6.7)也支持该实验的观测结果。

当药物颗粒存在于非搅拌水层UWL内时,颗粒到上皮细胞表面的距离变短。在生物制剂建模中应考虑扩散距离变小的影响。这种效应与非搅拌水层UWL中的药物颗粒表面积(即剂量/粒径)成正比,并且当药物颗粒的表面积和肠道膜的表面积在一个数量级时,这种效应就会更加明显,见章节3.2.3。非搅拌水层UWL中的这些药物颗粒可能是非搅拌水层UWL中药物的储库。

一般认为,非搅拌水层UWL的总厚度h tot UWL 约为0.03cm(这是皱襞的表面积,同等情况下,如表面积是光滑的,对应为0.01cm,见章节6.2.3.3)。

非搅拌水层UWL由黏液层和水边层组成(水层称为Prandtl’s边界层,仅由水的黏度维持,见图4.6)。黏液层可分为两个区,强力吸附区和松散结合区。黏液层松散结合区将随着流体的流动而被更新。

图4.6 颗粒漂移效应

(a)低剂量:药物分子由大量流体/UWL界面供应;(b)高剂量:药物分子由UWL的颗粒表面和大量流体/UWL界面供应

由于微米级颗粒的自扩散可忽略不计,药物的颗粒可以通过流体流动的波动和(或)重力的沉降漂移到UWL(纳米粒子可以通过布朗运动进行自扩散)。由肠壁的蠕动移动会导致肠液流动的波动是众所周知的现象。黏液层松散结合区很容易被流体流动除去。因此,UWL不是一个完全静态的水层。UWL中的流体会通过偶尔强烈的流动被更新,并且药物颗粒会被运送到UWL(就像雪漂移到树篱上或者沙子随海水漂流到海岸上)。但UWL的平均流动是很弱的,所以UWL大部分时间成为阻止自扩散的屏障。

随着药物颗粒漂移进入UWL,UWL的有效厚度就变薄了,见图4.6。考虑到颗粒漂移效应PDE,h UWL 计算如下,

其中h fam 是黏液层强力吸附区的厚度,R mucous 是黏液层微孔的标准半径,R SA 是颗粒在UWL的表面积和绒毛表面积的比值,C pd 是颗粒漂移系数,h pd 是颗粒可漂移区域的厚度,定义h pd =h tot,UWL -h fam 。RK是一个尺寸筛选函数(Renkin函数,见方程4.37)。用1-RK代表渗透到黏液层强力吸附区的颗粒。据报道R mucous 和C pd 分别是2.9μm和2.2。

最近提出的颗粒漂移效应PDE概念,需要进一步验证(PDE的验证,见第8章和第10章)。PDE也可用于鼻腔和肺部吸收过程中,因为膜上的流体很薄而且没有被搅动,这时药物颗粒可直接从给药部位传递进入这个薄的UWL。 fH53Cs17EBfiufFypLw8V3JbMHdpE9EZpbXYRxLiwAn3yvDJdu3hizhV9TC8Wwva

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