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4.5 到达肠膜进行渗透的有效浓度

4.5.1 到达非搅拌水层进行渗透的有效浓度

在胃肠道统一理论GUT框架中,肠膜有效渗透性P eff 是基于可透过第一道渗透屏障非搅拌水层UWL的各种分子状态药物的总浓度进行定义的,游离型药物单体、胆汁胶束-药物结合都会透过UWL。因此,肠膜有效渗透性P eff 是基于溶解的药物浓度C dissolv 进行定义的,C dissolv 是渗透和溶出时所采用的统一有效浓度。

4.5.2 用于上皮细胞渗透的有效浓度:游离百分数理论

在大多数情况下,假设只有游离型的药物单体能渗透过上皮细胞膜是合理的。很多实验数据表明,体外试验、在体肠试验、体内试验中胆汁胶束-药物结合会降低表观渗透性P app ,P app 通常是通过溶解的药物浓度C dissolv 进行计算的 。胆汁胶束-药物结合被认为是产生负向食物效应(吸收降低)的主要原因之一,详见第12章。

① 通常的体外渗透性试验(比如Caco-2)的给药池中没有添加胆汁胶束,因此在生物药剂学建模时,如采用体外渗透性数据,应将渗透性数据乘以f u 进行胆汁胶束结合校正。

上皮细胞膜的有效渗透性P′ ep 是通过溶解的药物总浓度进行计算的,方程为:

如UWL渗透性的影响可以忽略,则P eff 为:

这和肝清除率的计算相似,即肝固有清除率(CL h,int )和血浆中的游离百分数(f up )与肝清除率(CL h )相关,当 Q h >f up ×CL h,int 时,CL h =f up ×CL h,int ,见 4.11 章节。 wtSisRMIdChi2B476aMF8sftkI/ev8cYBbPYaZnQBijXRJ90lJlHAGNAwSnIMN3o

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