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口服吸收过程中，如初始API的形态转化为另一种固体形态，则在生物药剂学建模中必须考虑新的固体形态的成核过程。API的形态转换的示例如下所示：
· 盐型转为游离型 ① ，见图 3.17。
① 因过饱和导致沉淀的固体形态不一定是晶体，也可以是无定型（参见Ostwald rule of stage）。
· 无定型转为晶型。
· 共晶型转为游离型。
· 无水合物转为水合物。
图3.17 （a）相同形态的沉淀和（b）不同形态的沉淀
图3.18是碱性药物的盐型溶出-时间过程的示意图（也可参考图11.1）。随着盐型的溶解①，溶解的药物浓度增加。即使浓度超过游离碱的饱和溶解度②，此时也不会发生游离碱的沉淀，因为游离碱的浓度还未达到能引起快速成核的速度（在口服吸收的时间范围内）。随着游离碱溶解浓度的升高，一旦达到过饱和临界浓度 ① ③，这时，游离碱颗粒成核的萌芽趋势快速发展，一旦核生成，核颗粒开始生长，导致已溶解在溶液中的游离碱析出沉淀，重新变成游离碱固体颗粒④。这种颗粒的生长是溶出的逆反应，颗粒生长直至溶解的药物浓度达到游离碱的溶解平衡才结束⑤。
① 当基于过饱和临界浓度的剂量数低于1或肠膜渗透清除迅速从肠液中除去溶解的药物时，可能不会发生这种情况。
因颗粒生长过程④和⑤可用之前提及的Noyes-Whitney方程来表示，所以，本章节将重点讨论成核过程的机制。
图3.18 盐型的溶出，游离碱的成核和颗粒生长
目前，药物在胃肠道中的成核机制尚不清楚。但作为生物药剂学建模的起点，经典成核理论CNT可用于模拟沉淀过程。本节描述的理论不考虑其他因素，如二次成核和聚集。
溶解于溶液中的药物分子可形成多聚体（簇），见图3.19，聚集是个动态平衡。每个多聚体的群体行为可用Boltzmann分布进行描述。即使绝大多数药物分子以单体形式存在，仍有极小部分的分子以多聚体的形式存在（Avogadro数为6.022×10 23 mol -1 ）。药物分子与多聚体结合形成更大的多聚体或解离后形成较小的多聚体。多聚体生长到多大的临界尺寸取决于形成多聚体的自由能垒。当多聚体尺寸小于临界尺寸时，增加一个分子将会导致界面能（∝ r 2 ）的增加远大于体积能量（∝ r 3 ）的减少。因此，这时将不利于多聚体的增长，多聚体也就无法进一步生长。而一旦达到临界尺寸，多聚体的生长在能量上是有利的，因此颗粒将继续生长。
图3.19 成核的自由能垒
根据经典成核理论CNT，主要的成核率（ J nc ）可用下面公式表述（单位为每体积/时间）
其中，N n 是核数量/体积，C nc 是临界多聚体的数量/体积，F cn 是一个新的分子添加到临界多聚体的频率。C nc 由成核能垒（ΔG nc ）决定：
其中，N A 是Avogadro数，C 0 是游离单体的浓度（mol/L）， k B 是Boltzmann常数，T是温度，Z ch 是Zel’dovich数。N A C 0 是分子数量/体积的浓度。∆G cn 表示为（假定核是球形）：
其中γ是界面能，v m 是分子体积。Z ch 表示为：
碰撞的频率由核的临界半径（r p，nc ）、药物单体扩散系数D mono 和界面反应速率校正因子（ψ cn ）确定：
其中，λ nc 表示界面附着率贡献，单位为长度。如界面的结合速率比扩散速率快，则r p，nc >>λnc，且ψ nc =1。将公式3.52～3.59合并，
成核速率依赖于C 0 /S 0 比值的斜率，C 0 /S 0 代表过饱和程度。在研究的时间段内，当成核率J nc ≈1时，C 0 /S 0 值称为临界过饱和率（CSSR） ① 。CSSR主要由界面能γ决定。当研究时间段内，C 0 /S 0 ＜CSSR时，不会有成核产生。当浓度范围S 0 ＜C 0 ＜S 0 × CSSR时，该区域被称为亚稳定区。
① CSSR取决于时间尺度。即使过饱和度小，经过很长时间后，也会发生成核。这段时间滞后称为诱导期。诱导期是一个遵循Boltzmann分布的概率过程。
方程3.60是均相沉淀的理论方程，但通常非均相的沉淀更普遍。另外，界面能γ难以测量得到。对于非均相的成核，需引入三个参数：外来颗粒数的总常数（β）、黏附概率、表观界面能（γ′）：
其中，β和γ′是非均相成核的药物参数。γ′值很难测量，通常在药物发现阶段无法获得。因此，通过测量CSSR值来估算γ′是可行的。另一个未知的药物参数λ prec ，可通过亚稳定区从核种子到颗粒生长的速率获得。γ′和β值可以通过拟合体外沉淀实验数据得到，这些实验模拟了从胃到小肠的液体转移。
在胃肠道的每个位置中，可以通过成核理论计算成核速率。一旦计算出核的尺寸和数量，就可用胃肠道中成核的位置和核半径的信息来虚拟出不同的颗粒簇bin。然后使用带有负浓度梯度的Noyes-Whitney方程计算颗粒生长。这些机制会自动给出沉淀颗粒的粒径分布。可用该粒径分布数据计算胃肠道中沉淀颗粒的重新溶出速率。
因此，为了表示盐型的溶出和游离型沉淀的过程，需要用到两个Noyes-Whitney方程，一个用于描述API盐型的溶出，另一个用于描述游离碱沉淀的颗粒生长和再溶出。对于盐的溶出，可用S surface 和S dissolv 设置为盐的溶解度[=K sp 0.5 （对于Cl - 和Na + 盐，应考虑同离子效应）]。对于游离碱沉淀的颗粒生长和重新溶出，可以设定S surface 和S dissolv 为游离碱的溶解浓度。