3.2　溶出与颗粒生长

图2.8是固体在溶液中溶出的示意图。药物分子从固体表面溶出分两个步骤：第一步，药物分子从固体表面逃逸；第二步，逃逸的药物分子扩散到与固体表面相邻的扩散层上。大多数情况下，固体表面很快就达到平衡（即饱和）。因此，大多数情况下，第二步是溶出速率的限速步骤 ^① 。Noyes & Whitney首次提出了控制溶出的基本模型，接着Nernst和Brunner对该模型进行了改进。

① 该说法不适合非常小的颗粒（如＜100纳米），因为当扩散阻力（=颗粒半径）非常小时，扩散传质过程变得很迅速。

3.2.1　传质方程：药剂科学vs流体动力学

药物的溶出和颗粒生长是离开/进入物质表面的质量传递过程 ^② 。传质速率用Noyes–Whitney方程表示 ^③ ：

② 游离碱和盐会在口服吸收过程中发生颗粒生长。

③ 每表面积SA的传质速率称为 flux（ flux = k _mass ΔC）。

其中， X _API 表示未溶解的活性药物成分（API）总量，SA _API 表示API的表面积， k _mass 表示传质系数，Δ C 表示扩散层中浓度梯度。

颗粒是溶出还是生长取决于药物颗粒周围的浓度梯度是正向还是负向。传质系数k _mass 是扩散系数（单位：长度的平方/时间）与传质阻力（单位：长度）的比值 ^④ 。传质阻力通常按比例用长度L除以舍伍德数 Sh 表示 ^⑤ ：

④ 传质系数与渗透性有相同的单位（长度/时间），溶出和被动透膜渗透都服从Fick’s定律。

⑤ 代表性长度是最能影响物质周围流动模式的物质的长度。

药剂学中，通常用膜模型解释传质过程，见图3.4，用滞留层膜厚度 h _API 代表传质阻力：

整理公式3.10和3.11，得到

这是将流体动力学应用到药剂学的关键方程，但流体动力学的几个重要因素并未包含在该方程中。例如，流体黏度、搅拌强度、颗粒密度、颗粒形状，这几个因素对扩散层厚度的影响无法通过药剂学的公式中进行处理。因此，本书主要采用流体动力学来表达传质过程。

传质速率表示为：

3.2.2　使用总溶出速率系数（ k _diss ）的溶出方程

在深入讨论机制性溶出模型方程之前，为了先对溶出模型的整体概况有认知，先阐述使用总溶出速率系数k _diss 的简单方程。

由于颗粒的表面积SA是仍未溶解的药物总量的函数，因此可推测SA与未溶解的API总量X _API 大致成正比。在溶出的初始阶段，因几乎还没有药物从固体颗粒中溶解出来，这时X _API 接近初始剂量。因此，

其中， k 是公式中临时使用的系数，在溶出的初始阶段，药物在溶液中的浓度接近于0，因此，浓度梯度Δ C 可以近似为：

其中， S _surface 表示固体表面的药物溶解度，将公式3.14和3.15代入公式3.13，得到，

k _diss 称为溶出速率系数。当获得实验溶出度数据时，k _diss 可通过溶解药物浓度-时间曲线的初始斜率反推得到。在下面的章节中，将详细讨论采用机制性模型方程，通过药物分子和API的性质估算k _diss 。k _diss 是以下参数的函数：固体表面溶解度（S _surface ）、扩散系数（D _eff ）、初始颗粒半径（r _p，ini ）、颗粒形状、药物密度（ρ _p ）、搅拌强度（ε）、流体黏度（μ）、流体密度（ρ _f ），可以从这些数据计算出k _diss ，对于简单的情况， k _diss =3 D _eff S _surface / r _p，ini ² ρ _p 。然而，每个参数的估计误差会累积传递到k _diss 。因此，通过溶出试验直接测量总的参数是非常重要的，见8.5.1章节。

3.2.3　粒径与表面积

3.2.3.1　分散单一的颗粒

颗粒的表面积SA是决定颗粒离开/进入固体表面的传质速率的主要因素之一。先从计算分散单一的颗粒表面积SA开始，颗粒的重量=颗粒的体积（ V _p ）×颗粒密度（ ρ _p ）。剂量中的颗粒数（ N _p ）可通过剂量Dose的重量除以单个颗粒的重量来计算。对于具有初始粒子半径（r _p，ini ）的球形颗粒，N _p 可计算为：

在生物药剂学建模中，N _p 作为初始值保持不变，而未溶解的API总量X _API 和初始粒子半径r _p 随着时间的推移而变化。粒子在完全溶出时，用r _p = 0或X _API = 0表示。

当时间=t时，单个粒子的表面积（SA _p ）与粒子半径r _p 的关系如下，

当时间=t时，总颗粒的表面积SA通过单个粒子的表面积SA _p 与剂量中的颗粒数（ N _p ）的乘积计算得到，

注意，r _p 不是初始的粒子半径，而是时间=t时的粒子半径，因此随着颗粒的溶出，其半径也随之变小（r _p ＜r _p，ini ）。

在t = 0时，这个方程可简化为：

通过该公式，可看出颗粒的总表面积SA与粒径成反比，见图3.5。

举例

给药剂量100mg，粒子密度ρ _p =1.2g/cm ³ ，则直径 d _p =10μm和1μm（假设颗粒为球形）的颗粒数的表面积SA为：

与肠腔的表面积SA（整个小肠平滑的肠腔表面积为2×3.14×R _GI （1.5cm）×L _GI （300cm）=2 826cm ² ）相比，给药剂量的颗粒总表面积SA非常大，这对颗粒漂移效应PDE很重要，见4.7.2章节。

3.2.3.2　分散多元的颗粒

粒径分布可以用各种粒径簇的体积百分比 f _PSB 与粒子半径 r _p，PSB 的关系式表示，

如图3.6所示，随着粒径分布变得分散，总表面积SA增加。图3.7显示了粒度分布的标准差对总表面积SA的影响。

3.2.4　扩散层厚度I：流体动力学模型

本节中，将用流体动力学解释扩散层厚度。流体动力学模型的优势是在方程中清楚地考虑了搅拌强度、流体黏度、颗粒密度等因素的影响。该方程对传质现象提供了科学的正确理解。大多数情况下，简单的经验方程，如Hintz-Johnson模型，在实际应用中就可提供合适的准确性，见章节3.2.5。

3.2.4.1　Reynolds和舍伍德数

物体周围的传质阻力的单位是长度，通常使用舍伍德数Sh比例缩放来表示物体的代表性长度（L），见图3.8。舍伍德数Sh可根据Prandtl的边界层理论从Reynolds数（Re）和Schmitt数（Sc）计算得到：

Reynolds数（Re）定义为：

其中，U是物体周围的流速，ρ _f 是流体的密度，μ是流体的黏度，ν是流体的运动黏度（ν=μ/ρ _f ）。Reynolds数Re通常用于描述系统的流型，即“层流”（线性流）或“湍流”（紊乱流）。Re是流体惯性（分子）与流体黏度（分母）之比 ^① 。当黏度超过惯性时（Re＜1），物体周围的流动为层流，而当惯性超过黏度（Re>>1 000）时，流体流动变为湍流。随着Re从个位数增加到3～6个数量级，液体的流动逐渐从层流变化为湍流。

① 动量=速度×重量（重量=密度×大小）

Schmidt数（Sc）定义为运动黏度与扩散系数的比值，

例如，典型药物分子在水中的Schmidt数Sc约1 000（分子量MW=400，有效扩散系数D _eff = 8×10 ⁻⁶ cm ² /s，ν = 0.007cm ² /s，在 37℃的水中）。

通过整合公式3.23～3.25，

表3.1和图3.9总结了Sh、Re和Sc在各种情况下的关系。

举例

柱形在水流中的 Reynolds数计算为（U=1cm/s，A：L=1cm，B：L=10μm，ν=0.007cm ² /s）：

圆柱体中的流动模式通过周期性形成旋涡（Karman’s涡流）从层流转变为湍流。两个物体即使放在同一种流体中，流动模式也会根据物体的大小而变化。100μm物体产生的流动模式是层流（Re=0.143）。然而，在1cm物体（Re=143）将观察到周期性涡旋的形成。随着Re从几百增加到几千以上，这种周期性涡流将转变为湍流。

类似的，考虑到胃肠道GI环境，药物颗粒的Reynolds数（例如L=r _p =0.01cm）将有所不同，如片剂在肠腔中的Reynolds数将变化（对于人类来说，L=R _GI =1.5cm）。

3.2.4.2　旋转盘法（Levich方程）

通常使用旋转盘法来测量药物的固有溶出速率（每表面积SA的溶出速率）。旋转盘法的舍伍德数 Sh _disk 如下：

其中， Re _disk 表示盘的Reynolds数， d _disk 表示盘的直径，RPM表示旋转速度。因此，

这个方程被称为Levich方程。盘的直径没有出现在该方程中，这意味着它不会影响扩散层的厚度。因此，无论盘的直径如何，固有溶出速率都是相同的值。实际上，μDISS溶出方法（直径3mm）得到的固有溶出速率类似于Wood apparatus溶出方法（直径1cm）。在Levich方程中，滞留层膜厚度h _API 是RPM ^{1 / 2} 的倒数，这表明当转速增加时，滞留层膜厚度h _API 值将对转速较不敏感。因此，即使传质速率对搅拌速度的增加不敏感，也不能因此就认为扩散层已被移除。这点对分析体外渗透性数据时很重要，见7.9.8章节和图7.33。

3.2.4.3　用Graetz问题表示管道的传质过程

管道中的直层流（离开/进入管壁）模式传质过程被称为Graetz问题，见图3.9d。这种情况下，代表性长度是管道的直径（d _tube ）。平均舍伍德数也受管道的长度（l _tube ）的影响。Graetz数（Gz）是无量纲数，其描述的是管道中的流动模式。公式3.29称为Leveque方程，并在Gz＞76时有效。Gz大约等于或小于1 000时，质量传递流动被认为完全自由。

Graetz问题已经被用于计算小肠中的非搅拌水层厚度 h _UWL ，特别是对于大鼠原位灌注模型。

3.2.4.4　将Ranz-Marshall方程应用于非流动空间中颗粒的传递

在颗粒离开/进入固体表面的传质过程中，渐近扩散通常变得很重要。当物质在固定空间向周围发生空间扩张时，就会产生浓度梯度，浓度梯度进一步引起渐进扩散，见图3.10a。在无流动的情况下，将发生由渐进扩散介导的质量传递。对于球形颗粒的渐进扩散，舍伍德数Sh为2，它可通过物体因向周围的空间扩张导致浓度梯度推导而来，见图3.10a（详细描述请见Kohichi Asano写的《质量传递：基础与应用》一书中的第1章到第7章）。在渐进扩散中增加对流的影响。层流中球形颗粒的舍伍德数Sh _p 如下表示，

其中，Re _p 是球形颗粒的Reynolds数。这个方程被称为Ranz-Marshall方程。

举例

球形颗粒在水中不动时（非自由悬浮）舍伍德数和滞留层膜厚度h _API 计算如下，其中物体周围的流速U = 0.1cm/s，（a）d _p =1cm，（b）d _p =10μm，有效扩散系数D _eff = 8×10 ^-6 cm ² /s，流体的运动黏度ν= 0.007cm ² /s。

则，球形颗粒的舍伍德数是：

因此，对应半径=1cm的颗粒a，

对应半径=10μm的颗粒b，

3.2.4.5　悬浮颗粒

在上面的例子中，颗粒是固定不动的。这时，流体的绝对流量等于颗粒周围的流量。但现实中，流体受到搅拌时，颗粒是悬浮的，并漂浮在溶液中。药物颗粒随液体流动同步移动。这时，相对流速（U _rel，tot ）可以近似等于最终沉淀速率U _t 与由微涡流产生的速率Ue之和。

最终沉淀速率取决于颗粒的重力平衡、浮力、摩擦阻力。图3.10b显示了终极沉淀速率的示意图。球形颗粒的最终沉淀速率U _t 可以计算为：

其中，g是重力加速度常数， C _D 代表流体中的阻力系数。

当球形颗粒的Reynolds数 Re _p ＜0 . 3时，可用Stokes近似的Navier-Stokes方程推导出球形颗粒的C _D ：

当Re _p ＞0.3时，C _D 可近似为：

公式中的A、B、m值都取决于Re _p 范围及颗粒形状。在之前的文献报道中，对于球形颗粒，A = 20.5，B=0.310，m=2.07。

微涡流产生的流速可计算为：

其中，ε是湍流耗散的能量，D _paddle 是溶出桨的直径。微涡流效应与湍流及Kolmogorov的最小涡度（η）有关。

例如，用美国药典USP桨法，转速=50rpm时（ε=0.004m ² /s ³ ），η约为100μm。图3.10b为微涡流效应的示意图。当颗粒尺寸小于该值时，颗粒将卷入涡流中（导致颗粒周围的流动看起来是层流），而当颗粒尺寸大于该值时，涡流搅动的是接近颗粒表面的流体。

当粒径很小时，最终沉淀速率Ut和微涡流产生的速率Ue这两个参数可以忽略不计。因为Reynolds数变小，Ranz–Marshall方程中的第二项也变得可以忽略不计。因此，当颗粒d _p ＜60μm时，渐进扩散将起主导作用，舍伍德数也将约为2（USP桨法，转速＜100rpm）。那么滞留层膜厚度h _API 约等于颗粒的半径（h _API ≈ d _p /Sh = r _p ）。该理论与药剂学中的经验法则相互佐证，即当颗粒很小时，h _API 约等于颗粒半径，搅拌强度对溶出速率几乎没有影响。h _API ≈ r _p 这一理论已在低至100nm颗粒上得到验证。

对于dp＞60μm的大颗粒，滞留层膜厚度h _API 取决于搅拌强度和颗粒密度。当搅拌强度增大时，微涡流效应增大，滞留层膜厚度h _API 也将变薄，溶出速率将变快。当颗粒的真密度增大时，最终沉淀速率将变大，滞留层膜厚度h _API 将变薄，溶出速率将变快。这时，粒径大小对最终沉淀速率Ut和微涡流产生的速率Ue都有影响。有趣的是，考虑到这些因素，无论颗粒大小如何，h _API 都变得相对恒定（约30μm），见图3.13。

公式3.31～3.40是一个开放的解析解，所以当它用于生物药剂学建模时，并不会拉低计算速度。然而，大多数情况下，药物的真密度在1.1～1.5的范围内，搅拌强度为10～100rpm。因此，采用一个简单的经验方程对大多数情况是有效的，该方程假定滞留层膜厚度h=30μm，见3.2.5章节。

3.2.4.6　非球形颗粒

对于非球形颗粒，Ranz-Marshall方程中的非对称项偏离2。这就需要引入形状因子（Ⅱ），它是长度单位。

表3.2中，列出了几种颗粒形状的方程式。但大多数情况下，颗粒形状与表中列出的形状不完全相同。对于形状不规则的颗粒，可简单近似表示为：

其中，V _p 是颗粒的体积。图3.11显示了由渐近扩散介导的与球形颗粒体积相等的圆柱体颗粒的表面积SA和溶出速率之比。随着颗粒的形状偏离球体，表面积SA和溶出速率增加，且溶出速率增加的程度小于表面积SA的增加。根据公式3.42，即使SA增加16倍，溶出速率仍保持在相同体积的球形颗粒的2倍以内。换句话说，即使颗粒形状偏离球形，颗粒上的边界层仍然是（半）球形的，并且SA增大对溶出速率的影响，被这个半球形扩散层掩盖了，见图3.12。这在理论上证实了在大多数情况下，不规则形状采用近似球形进行处理，是可行的。

3.2.4.7　保持完全悬浮的最低搅拌速度

当颗粒的最终沉淀速率大于向上流动的速率时，颗粒将沉积在烧瓶底部或肠壁上。沉淀颗粒周围的流动与悬浮颗粒周围的流动明显不同。这时，舍伍德数的估算会更复杂，尤其是当颗粒相互靠近且流动模式相互影响时。目前尚未报道能用简单方程阐明这种情况。

对于带有搅拌桨的溶出装置，已有报道采用以下方程来估算球形颗粒完全悬浮时的最小搅拌速度（RPM _min ）。该方程的一般形式是：

其中，D _vessel 是容器的直径，H _paddle 是搅拌桨到底部的高度。系数a、b、c分别估计为104.4、1.18、0.41。例如，在溶出试验中，当颗粒d _p =300μm和ρ _p =1.2g/cm ³ 时，计算得到RPM _min =53。当颗粒大于300μm时，容器底部将形成锥形。然而，系数a、b和c应该根据桨法装置的构造进行微调。

对于小肠，很难估算完全悬浮液的临界粒径。对于小颗粒（d _p ＜60μm），不管颗粒是否悬浮，溶出速率都不受影响，因为渐近扩散主导了溶出速率。但对于大颗粒（d _p ＞60μm），颗粒是否悬浮将会影响溶出速率。当d _p ＞100μm时，对于口服吸收的大多数情况，假设h _API = r _p 会导致体内吸收预测适当或被高估，这提示颗粒会在肠壁附近沉淀，见章节8.5.2。为了生物药剂学建模更精确，提高对胃肠道中流动模式的理解是至关重要的，特别是对肠壁边界层附近的流动模式的认知。

3.2.4.8　其他因素

通过使用流体动力学的表达式，还可以考虑流体黏度和流体密度的影响。Ranz-Marshall方程已在化学工程领域得到了验证，但其在制药领域的应用文献信息很少。最近，有研究表明流体密度对利多卡因的溶出有很重要的影响。

3.2.5　扩散层厚度Ⅱ：颗粒的经验模型

几个近似的方程可用于计算USP桨法中悬浮颗粒的扩散层厚度，Hintz和Johnson提出了一个经验方程（HJ模型）。

Wang和Flanagan提出了基于球形颗粒的膜模型（WF模型）的半经验方程。

图3.13为HJ模型、WF模型和流体动力学模型的比较。在生物药剂学建模中，常将h _c，HJ 和 h _c，WF 设置为 30μm（在原始文献中，h _c，WF 报道为 110μm）。对于 HJ模型，当 h _c，HJ =20μm时，得到与流体动力学模型近似的曲线。如前所述，从理论角度来看，简单的经验规则在大部分情况都有很好的精确度（小于2倍误差），但对颗粒大且明显不规则（纵横比＞10）且伴随强烈的搅拌不适用。应注意的是，只有在颗粒完全悬浮的情况下，才能将h _c，HJ 和h _c，WF 设置为30μm，对于有沉淀的颗粒不能设置为30μm。

3.2.6　固体表面pH值和溶解度

对于可解离的药物，固体表面pH将与溶液的pH有很大的不同。这种效应对于游离碱在胃中的溶出尤其明显，见章节8.6。

对于游离酸或游离碱，化学反应发生在扩散层内。因此，固体表面的微环境的pH（p[H ⁺ ] ₀ ）与溶液中的pH变得不同，并且游离酸和游离碱的固体表面溶解度S _surface 比药物在溶液中的溶解度S _dissolv 要小，见图3.14和图3.15。通过求解下面的三次方程得到p[H ⁺ ] ₀ ，可采用Newton方法：

其中，D _N 是物质的扩散系数，N，[N] _bulk 可通过溶出介质的pH和缓冲溶液中不同物质的浓度计算得到（比如醋酸钠缓冲液中为：醋酸+醋酸盐）。下标“buf，conj”和“buf，unconj”分别代表缓冲液中结合型和非结合型酸或碱。例如，对于醋酸缓冲溶液，“buf，conj”是指醋酸盐（CH ₃ COO ⁻ ），而“buf，unconj”是指醋酸（CH ₃ COOH）。对于咪唑缓冲液，“buf，conj”是游离型的咪唑，“buf，unconj”是质子化的咪唑。一旦获得[H ⁺ ] ₀ （固体表面的pH），S _surface 可由理论pH-溶解度曲线计算得到，见2.3章节。

固体表面的pH值受缓冲液浓度[buf，conj] _bulk 和[buf，unconj] _bulk 的影响。通常，溶出试验中用的缓冲溶液的缓冲能力比生理条件下缓冲能力高得多。因此，在溶出试验中，固体表面游离酸或游离碱自身的缓冲能力导致的影响常被低估。

图3.16显示了在pH=1.5时（代表胃中pH），药物的p K _a 和固有溶解度对碱性药物固体表面pH的影响。

考虑到固体表面溶解度，Nernst-Brunner方程可被修正为：

这个近似的方程，可同时满足胃肠道中初始溶出速率和最大的药物溶解浓度C _dissolv 的计算。 z9vBj4jMJgJJlo23Pj/PWpns75ZNdkD+tEfhIRW0c3sCNtteVsaNPUJqSiFVgOZW