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药物的溶解度是根据溶解的药物分子与未溶解的固体药物分子之间的平衡状态确定的，见图2.7和图2.2 ① 。平衡时，药物固体表面的化学势能（自由能/摩尔）等于溶液中的化学势能。当在分子水平上观察固体表面时，动态平衡由逃逸和附着的速率之间的平衡决定（图2.8）。文献中把这称为热力学溶解度，但在本书中没有使用该术语。
① 请参考7.6.1章节对溶解读的定义。
图2.7 药物在溶液中完全（a）和未完全溶出（b）
图2.8 药物分子从固体表面分离与扩散层中的浓度梯度
想要测量药物的溶解度，添加到溶液中的药物剂量必须超过其在溶液中的溶解能力，即溶解度×溶液体积 ① 。剂量数Do定义为 ②
① 溶液中是否存在过量未溶解的固体药物对生物药剂学非常重要。剂量数Do是控制生物药剂学特性的中心参数。
② 在法规监管方面，通过GI生理pH范围内的最小溶解度和250ml的溶液体积计算剂量数Do。然而，剂量数在生物药剂学建模中有着更广泛和更深的含义，因此，本书中采用广义上的概念。
当Do＞1时，把固体药物添加到溶液中，添加的药物仍有部分未溶解在溶液中。例如，当把平衡溶解度为1mg/ml的10mg药物加入2ml溶液中，则Do为5（=10mg/（1mg/ml×2ml））。这时，2mg已溶解，但仍有8mg未溶解。当Do＜1时，药物在溶质中完全溶解，见图 2.7。例如，把上述药物添加到 20ml溶液中，则 Do 为 0.5（=10mg/（1mg/ml×20ml））。
剂量数Do的概念也可扩展到广义层面，即任何的固体物质加入溶液中。剂量数Do决定了固体药物是否还有部分未溶解，以及溶液中药物分子之间的平衡关系，见图2.7。当溶质中没有未溶解的药物时，即Do＜1，药物完全溶解于溶液中，则溶液中的平衡关系足以描述溶液中各种类型分子的浓度，如pH平衡和胆汁胶束-药物结合的平衡。但当存在未溶解的药物时（即Do＞1），还需考虑固体药物（未溶解）与已溶解药物之间的平衡。
典型的一元碱pH-溶解度平衡曲线如图2.9所示。pH-溶解度曲线可分为pH控制区域和同离子效应控制区域。药物在简单缓冲液（不含胶束等增溶剂）中的pH-溶解度曲线受以下因素控制：药物的p K a 、固有溶解度S 0 、沉淀平衡常数K sp 、溶液中的pH值、同离子浓度。pH控制的溶解度和同离子效应控制的溶解度，两者中哪个数值小，哪个就对实验观察到的药物溶解度起决定作用。
图2.9 典型的碱性药物pH-溶解度平衡曲线
pH-溶解度曲线在pH控制区域如下所示。对于酸性药物，当过量的固体药物存在于溶液时，且该溶液的pH值未引起解离（即pH<<p K a ），则未溶解的固体与已溶解的药物之间的平衡为：
〈AH〉表示非解离型固体药物，[ ]表示溶解的药物浓度（2.1章节）。当溶液系统在该pH区域平衡时，则[AH]等于非解离型药物的固有溶解度S 0 。
随着pH值的升高，酸性药物分子开始解离，此时，需增加pH–p K a 平衡的考虑：
当非解离型酸性药物的固体形态与溶解的药物浓度[AH]（Do＞1）达到平衡时，溶解的游离酸浓度[AH]是个常数，等于S 0 。正如2.2.1中所描述，[A − ]浓度由p K a 、pH、[AH]三者决定。
因此，当[AH]与非解离型酸的固体形态达到平衡时，缓冲溶液中总溶解的药物浓度 S buffer = [AH] + [A − ]
方程置换后得到
例如，在pH=6.0时，酸性药物（p K a = 4，S 0 = 0.001mg/ml）的溶解度计算如下：
图2.10阐述了浓度，百分数，溶解度的概念。
· 完全溶解的情况（Do ＜ 1）
当添加的固体药品在所有的pH中都完全溶解（Do＜1），溶解的药物浓度不依赖于pH（[AH] + [A − ] =药物总量/溶液体积），但非解离型的药物浓度和解离型的药物浓度，及对应的百分数将随pH的不同而变化，见图2.10a和图2.4。
· 不完全溶解的情况（Do＞ 1）
当添加的固体药品过量时（Do＞1），溶解的游离酸浓度[AH]与未溶解的游离酸AH固体形成平衡，这时[AH]是个常数（ S 0 ，非pH依赖），但[A − ]/[AH]浓度比将随着pH增高而增高。同时，当pH增高时，溶解的药物浓度（= [AH] + [A − ]）也将增高 ① 。
① 无论剂量数Do是多少，非解离型和解离型种类比是相同的。
图2.10 药物百分数，浓度，溶解度
（a）在所有 pH中 Do＜ 1，2mg药物加入1ml溶液中（酸性药物，p K a =4.5，S 0 =2mg/ml）；（b）在所有 pH中 Do＞1，加入了过量的药物。
如2.2.4章节所讨论，胆汁胶束-药物结合的平衡可同酸碱平衡相似进行处理。在含有胆汁-胶束的具有生物相关性的溶出介质中，非解离型的酸性和碱性药物溶解度如下所示：
根据方程2.29，游离百分数 f u 可通过药物在含有和不含胆汁胶束介质中的溶解度（分别为 S dissolv 和 S buffer ）反推得到：
这种方法非常有用，因为在药物发现阶段通常能获得S buffer 和S dissolv 。
需强调的是，与酸碱平衡一样，当过量的药物加入溶质中时（即Do＞1），即使胆汁胶束浓度增高，这时游离的药物浓度仍然是个常数（=S buffer ），而C dissolv （=S dissolv ）将随胆汁胶束浓度增高而升高，游离药物百分数将降低。另一方面，当药物完全溶解于溶质中时（即Do＜1），游离的药物浓度和百分数都将随胆汁胶束浓度的增高而降低。这点很重要，尤其是在考虑药物口服吸收中的食物效应时，随着食物的摄入，胃肠道中的胆汁胶束浓度将增高，见12.2.2.1和12.2.3.1章节。
盐的溶解度可通过沉淀平衡常数K SP （又称溶度积）描述，当碱性药物成盐时，
下标sat表示饱和，〈BH + X − 〉为形成固体的盐活性，并假设为1。那么，
考虑到溶解介质需用酸HX（如HCl）调整pH值，需用盐MX（如NaCl）调整离子强度，因最终溶液的总电荷呈中性，所以阴离子的总和（[X − ] + [OH − ]）等于阳离子的总和（[H + ] +[BH + ] + [M + ]）。
将溶液总电荷呈中性方程2.34代入沉淀平衡常数K SP 方程2.33中，
K w 为水离子积常数，K w =[H + ][OH - ]，常温下 K w = 1 × 10 −14 M 2 ，该方程为 [BH + ] sat 的二元方程，解为，
因为溶解的药物浓度是[B]+[BH + ]之和。因此，利用一元碱的HH方程，
pH max 是溶解度最大时对应的pH值，也是pH控制区域与同离子效应区域的临界线。同理，酸性药物也可以推导出类似的公式。
在pH控制区域（酸性药物：pH＜pH max ，碱性药物：pH＞pH max ），pH-溶解度曲线对数的斜率为1。因此，pH或p K a 一个单位的变化会造成10倍的差异。pH-溶解度平衡曲线上的最大溶解度受到沉淀平衡常数K SP 的限制。在同离子效应区域，药物在平衡时的溶解度更主要取决于抗衡离子（同离子效应）的浓度，而较小依赖于pH（H 3 O + 浓度）。因此，当测量pH-溶解度平衡曲线时，同离子的种类是很重要的影响因素（在不同的同离子中，例如Cl − 、CH 3 SO 3 − ，其 K SP 是不同的）。
Na + 和Cl − 是生理条件下最主要的离子，因此，也是最常被考虑的同离子。
本书中，盐的固有溶解度 S salt 定义为：
从pH-溶解度平衡曲线理论可得出以下结论：不管用于测量溶解度的最初固体形态是游离型还是盐型，在pH控制区域得到的pH-溶解度平衡曲线是相同的 ① 。图2.11显示了该结论的一些相应的实验数据。例如，用HCl滴定某个碱性药物，当pH超过pH max 时，游离碱开始析出沉淀，且其溶解度 S dissolv 取决于与游离碱固体（而不是HCl盐）之间的溶解平衡。换句话说，只要缓冲溶液的pH维持稳定，则测量游离碱或其盐型的pH-溶解度平衡曲线，得到的结果是相同的。这种情况与无缓冲介质（即纯水）中测得的溶解度平衡是不一样的，因为随着药物的添加，溶液的pH也将发生改变。这时，最终的pH与溶解度平衡都将取决于最初待测的固体物质。在药物发现阶段，通常采用强的缓冲溶液（如50mM的磷酸盐缓冲液）测量溶解度，所以，不管是采用游离型还是盐型进行测量，其溶解度的值是相同或非常接近的。
① 假设游离型中沉淀部分与其他游离型具有相同的固体形态。当采用pH滴定方法没有足够长的平衡时间时，pH-表观溶解度曲线可以通过理论的HH曲线推算得到。当药物形式聚集时，平衡到聚集状态必须额外纳入考虑。
图2.11 水杨酸及盐型和茶碱及盐型的pH-溶解度曲线
（a）水杨酸（游离酸，○）和水杨酸钠（△）的pH-溶解度曲线。A点（pH 2.3）和B点（pH 6.9）分别是水杨酸及其钠盐在纯水中达到饱和浓度时的pH值；（b）茶碱（游离酸，○）和茶碱钠（△）的pH-溶解度曲线。
尽管游离型或盐型在缓冲溶液中测得的平衡溶解度是相同的，但游离型药物和盐型的生物利用度是有显著差异的。这说明在生物药剂学建模时，不能简单地采用某一pH的缓冲溶液下测得的平衡溶解度作为盐型的溶解度（测量值与游离型是相同的） ① 。盐型能提高难溶性药物口服吸收的原因有2个：①盐型相比游离型可提高溶出速率（通过提高固体表面的溶解度），②盐溶出后可以在胃肠液中形成过饱和浓度（见3.3和11.1章节）。溶解的药物浓度在稳定趋向平衡溶解度之前，当达到瞬间过饱和浓度时溶解药物分子将不断地被吸收。在生物药剂学建模中，应考虑游离型和盐型在溶出和沉淀机制上的不同 ②③ 。
① 这是生物药剂学建模中的常见错误。
② 在某些文献中，这一重要因素未被提及。
③ 为了建立适用的盐型药物建模，需要了解成核理论。
游离型药物在水中的固有溶解度是由药物分子的水合量和升华量决定的（图2.12）。Yalkowsky通用溶解度方程简单而实用。
图2.12 药物分子的升华与水合作用
Δ S f 是熔解熵， n 是柔性链上的非氢原子数（ n ＞5），m.p.是药物熔点。该方程可进一步简化为：
该方程中，log P oct 反映水合能，熔点反映晶格能。粗略地讲，熔点每改变100℃，溶解度就相应改变10倍。该方程不能应用于对映异构体（见7.5.2.4章节）。该方程的平均误差为0.42个log单位。
方程2.40和2.41可用于诊断引起溶解度差的主要原因。当主要原因是高脂溶性时，形成胶束可增加药物的溶解度。当主要原因是高熔点时，通过结构改造减少晶格能将有效地增加溶解度，例如，在分子堆积中引入空间屏障或在晶体中除去分子间氢键。
由于测量溶解度并不简单，且实验数据有时存在人为误差。通过该方程的预测值与实验值进行交叉验证是非常重要的 ① ，见7.6章节。
① 分解温度通常被误导性地报道为药物的熔点。
对于难溶性药物，经常采用无定型来增加生物利用度，见11.1.2.3章节。无定型药物的溶解度定义与晶型相同。由于无定型的化学势能高于晶体的化学势能，溶解的无定型药物与未溶解的无定型固体之间形成瞬间平衡，因此无定型药物的溶解浓度要高于晶体形式的溶解浓度 ② 。无定型的固有溶解度 S 0，A 可通过晶体形式的固有溶解度来推算：
② 无定型最终会转化为晶体，但转化成晶型之前的时间已足够长让无定型固体达到瞬时溶解平衡。
其中R是气体常数，T是绝对温度，Δ S m 是熔化熵。Δ S m 可通过Δ H m /T m 计算得到。Δ H m 是熔化焓， T m 是药物熔化的温度。Δ H m 和 T m 可以通过差示扫描量热法（DSC）进行测量，见7.5.3.3章节。
随着固体表面积的增大，其表面能也会增大。因此，从理论上来讲，粒径的减小将增大药物的溶解度。根据Ostwald–Freundlich方程（开尔文方程），粒径减小引起溶解度的增大，可用如下方程推算：
其中， S 0，rp 、 S 0，∞ 分别代表颗粒半径为r p 和粒径无穷大（大于几个微米）的溶解度，γ是固体表面和溶液之间的界面张力，v m 为药物的摩尔体积。用S 0，∞ 推算γ的简单公式如下所示：
其中， N A 是 Avogadro 常数（6 . 022 × 10 23 mol −1 ）， k B 是 Boltzmann 常数（1 . 38 × 10 −23 J/K）， v m可通过如下公式估算：
其中， m atom 为药物分子的原子数， v atom 是原子的相对体积，H的 v atom 是1，周期表中第一列短周期的元素LiF 的 v atom 是 2，NaCl是 4，KBr是5，RbI是 7.5。
理论上，通过减小粒径而增大溶解度的效果将小于15%，甚至当粒径减小到约150nm的范围内。该理论最近通过仔细的实验得到了证实。测量溶解度时，常用过滤和离心法分离溶液和未溶解的药物。但这样的方法会导致纳米粒的溶解度被高估，因为没法完全将纳米粒从溶质中分离出来。为了准确测量纳米粒的溶解度，本书将介绍几种替代的方法，见7.6.3.4章节。
共晶药物的溶解度可以用盐型药物的方法来定义。
其中，下标sat代表饱和， < DC > 为固体共晶活性，定义为1。因此，
共晶药物的固有溶解度 S cocrystal 定义为：
共晶的溶解度通常是指在纯溶液中的固有溶解度，如公式2.49所示。