生物药剂学建模与模拟最新章节_菅野清彦著

2.2　酸-碱和胆汁胶束-药物结合的平衡

非解离型药物的百分数f ₀ 是由药物的解离常数p K _a 和所在溶液的pH共同决定的。著名的Henderson-Hasselbalch（HH）方程是从酸碱平衡反应式推导出来的 ^① 。药学标准教科书中常常忽略HH方程的推导；然而，HH方程对清晰理解生物药剂学建模非常重要，见表2.1。

① 与其他口服吸收过程相比，酸碱平衡和胆汁-胶束结合平衡是瞬间完成的。一般来说，这些动态平衡的反应速率比其他过程（如溶解和渗透）快一个数量级以上。因此，理解为瞬间平衡是适当的。

表2.1　非解离型种类的百分数

2.2.1　一元酸和一元碱

一元酸的化学平衡用公式2.4表示，括号[ ]表示分子的溶解药物浓度。

其中，[H ⁺ ]为H离子的浓度，[AH]为非解离型酸性药物的浓度，[A ^- ]为解离型酸的浓度（阴离子），该公式基于质量平衡法则。公式中的 K _a 是解离常数，即非解离型药物的浓度和解离型药物的浓度相等时的pH值（[A ^- ] / [AH] = 1）。非解离型药物的百分数 f ₀ 在单体总浓度（C _u，0 + C _u，- ）中记为：

图2.4说明了pH、p K _a 、f ₀ 之间的关系，例如，某一元酸的p K _a = 4.5，当pH值低时（溶液呈酸性，H ⁺ 离子浓度很高），这时公式2.4往左边移动，非解离型酸性药物的浓度[AH]增高；相反，当pH值高时（溶液呈碱性，H ⁺ 离子浓度很低），公式2.4往右边移动，解离型酸性药物[A ^- ]的浓度增高。

图2.4　某酸的p K _a =4.5时，pH、p K _a 、 f ₀ 之间的关系

一元碱的情况：

因此，

请注意，非解离型药物浓度[B]和解离型药物浓度[BH ⁺ ]跟一元酸相比 ^① ，位置调换了。当pH值高时（溶液呈碱性，H ⁺ 离子浓度低），非解离型酸性药物的浓度将增高，这时，公式2.9中的[H ⁺ ]/ K _a 将变得很小。

① H与碱结合的方式可以认为与胆汁-胶束结合的方式是相同的。

例如，当某一元酸p K _a =4时，在pH为2、4、6时，其非解离型药物的百分数如下计算：

则，在pH=2时，

同理，在pH=4时，

在pH=6时，

2.2.2　多元酸和多元碱

对于二元酸，

这时，非解离型药物的百分数表达为：

同理，二元碱的公式推导也相似。

两性离子的情况则要复杂得多，因为非离解型和两性离子的电荷都是中性的（图2.5）。

图2.5　微观p K _a （a）与宏观p K _a （b）

为了计算非离解型和两性离子的百分数（分别用 f ₀ 和 f ₊ _- 表示），这时必须获得微观p K _a 值。然而，没有简单的实验方法可以测定微观p K _a （第7.2节）。

2.2.3　胆汁-胶束分配

胆汁-胶束分配是药物分子在肠液中的另一个重要平衡。药物在溶出和渗透期间，与胆汁-胶束结合的药物分子和未结合的药物分子表现出不同的行为。因此，未结合胆汁-胶束的药物分子百分数 f u必须明确地纳入生物药剂学建模中。胆汁-胶束结合过程可以用与酸碱平衡类似的方式进行处理 ^① 。由于难以确定胶束的浓度，所以胆汁-胶束分配系数K _bm 通常通过胆汁酸浓度[M]进行定义。

① 胆汁-胶束结合与H+离子与碱结合相似。

胆汁胶束分配系数K _bm 随药物分子的电荷状态而改变，K _bm，0 代表非解离型药物，K _bm，- 代表一元阴离子药物，K _bm，+ 代表一元阳离子药物，这些分配系数是不同的。K _bm 值可以通过胆汁-胶束溶出介质（如空腹状态下的人工模拟肠液FaSSIF，第7.6.2节）与空白溶出介质中的溶解度值进行反算。