1.5　机制性模型的概念

本书的目标在于阐述机制性模型方法学。为使计算机模拟的质量更优，药物整个的吸收过程必须分解至分子水平进行机制研究。将理论方程式连接药物整个吸收过程：从分子水平机制研究到人的血浆药物浓度和时间的曲线关系（可通过药代动力学-药效学（PK/PD）建模进一步与药理学作用相联系）。本书描述药物口服吸收过程的理论方程整个连接网络为胃肠道理统一论GUT（gastrointestinal unified theoretical）框架。如上所述，口服药物的吸收主要由四个过程构成：溶出、渗透、成核和胃肠道转运，每个过程都被进一步分解到分子水平机制再进行研究。理想情况下，口服药物的吸收所有过程都应该用机制性数学方程进行描述，且这些数学方程在分子水平是具有生理学意义的。因此，GUT框架采用“分解”-“整合”的逻辑学来进行研究，这种方法已被系统生物学和生理药代动力学模型-PBPK模型（physiologically based pharmacokinetic modeling）所使用。

多元经验统计模型（例如人工神经网络）是另一种建模的方法。输入多个药物参数，采用线性或非线性经验方程连接最终的输出值。目前，这种方法已经被大量地应用于预测药物口服吸收的研究。然而，除非无法避免，否则GUT框架是不追求/采用这种方法的（采用的是黑箱子，而不是机制性模型）。

从伽利略时代开始，“解析”方法学（分解成简单部分）在科学发展的长河中就是传统的方法了，并已经取得难以置信的成功。这种方法能够揭示天文学、物理学、化学、生物学的诸多奥秘。然而，理解分解后的每部分，并不意味着能清楚每一部分之间的关系及其在整体中所起的作用。例如，即使清楚大脑中酶水平的活性，也不能充分（但必要）地了解大脑的工作原理。随着计算机辅助的发展，“整合”方法使之变得可行，有了整合方法，我们可以理解主要过程之间的关系，并模拟出总的效果。在系统生物计算学中，用机制性数学模型描述酶反应及其对表型的作用之间的关系。通过这种方法，我们将能够对疾病状态进行建模并找到治愈病人的线索。本书中，将采用与系统生物学同样的方法。然而，除了生物学过程，在生物药剂学建模过程中还必须考虑药物本身的特性和制剂处方。通过机制性建模，我们能够通过设计药物分子结构、API的形态、制剂处方来控制药物在体内的生物疗效。

机制性生物药剂学建模由理论模型方程、生理学参数、药物参数组成（图1.6）。所有这些因素都将显著地影响生物药剂学建模的质量。生理学参数和药物参数的误差通常被认为小于机制性模型方程的误差。然而，这种想法是错误的，文献中的生理学数据存在很大的变异，同时还有一些生理学参数尚无法获得。此外，如实验操作不当，获得的药物参数也可能存在较大的误差（变异）。例如在测量溶解度试验中，低溶解度药物的实验数据的变异通常会超过两倍。因此，除了理论模型外，第6章和第7章还将详细讨论生理学参数和药物参数。

构建GUT框架的第一步是统一溶解药物浓度C _dissolv ，第二章中将详细介绍溶解的药物浓度的定义。