第一节
卵巢的生命周期

卵巢是女性最重要的生殖器官之一，它的形状近似于扁椭圆形，“隐藏”在下腹部的盆腔内。育龄期妇女卵巢大小约4cm×3cm×1cm，重5~6g，看起来虽小，却有着多种结构和功能——其表面为一层生发上皮，其下为皮质层，皮质层内含有能分泌激素的性索间质细胞，以及数十万处于不同发育阶段的卵泡。

卵巢有两大功能：①产生成熟卵子的生殖功能。②产生女性激素的内分泌功能。

从青春期开始到绝经前，卵巢在形态和功能上发生的周期性变化称为“卵巢周期”。

一、卵泡的发育与成熟

始基卵泡是卵巢的基本生殖单位。进入青春期后，卵泡在促性腺激素的刺激下逐渐发育成熟，从始基卵泡到成熟卵泡要跨越窦前生长期、持续生长期（1~4级卵泡）和指数生长期（5~8级卵泡）。其中，从始基卵泡至形成窦前卵泡需9个月以上的时间；而从窦前卵泡发育至成熟卵泡，约需85天，实际上要跨越3个月经周期（图1-1）。

（一）始基卵泡

原始生殖细胞从胚胎5周起开始有丝分裂，胚胎6~8周时细胞数增多，体积增大，称为卵原细胞，约60万个。自胚胎11~12周开始卵原细胞进入第一次减数分裂，并静止于前期双线期，称为初级卵母细胞。当胚胎发育至20周时生殖细胞数目达到高峰，两侧卵巢共含600万~700万个。胚胎16周至出生后6个月，单层梭形前颗粒细胞围绕着停留于减数分裂双线期的初级卵母细胞形成始基卵泡，这是女性的基本生殖单位，也是卵细胞储备的唯一形式。胎儿期的卵泡不断闭锁，每个女婴出生时的卵泡数量约为200万个，儿童期多数卵泡会退化，至青春期只剩下约30万个。青春期之前，始基卵泡的形成是自主发育和闭锁的阶段，此过程不依赖于促性腺激素。

从青春期开始到绝经前，卵巢在形态和功能上发生的周期性变化称为“卵巢周期”。

（二）窦前卵泡

进入青春期后，始基卵泡发育至成熟卵泡的过程依赖于促性腺激素的刺激，生育期每个月有3~11个始基卵泡同时开始生长发育，但是，这其中通常只有1~2个优势卵泡能发育成熟并排出。其余的卵泡均在发育过程中退化，形成闭锁卵泡。正常女性一生当中大概只有400~500个卵泡发育成熟并排卵，仅占卵泡总数的0.1%左右。

始基卵泡的单层梭形前颗粒细胞分化为单层立方形细胞之后，始基卵泡成为初级卵泡。随着初级卵泡颗粒细胞的增殖，细胞的层数不断增加至6~8层，卵泡增大，形成次级卵泡；同时，颗粒细胞内出现卵泡刺激素（folliclestimulating hormone，FSH）、雌激素和雄激素3种受体，具备了对上述激素的反应性。卵泡基底膜附近的梭形细胞形成两层卵泡膜，即卵泡内膜和卵泡外膜，当卵泡内膜细胞出现黄体生成素（luteinizing hormone，LH）受体后，卵泡则具备了合成甾体激素的能力。

（三）窦卵泡

在雌激素和卵泡刺激素的协同作用下，颗粒细胞间积聚的卵泡液增加，最后融合形成卵泡腔，出现卵泡腔的卵泡称为窦卵泡。窦卵泡发育至排卵前卵泡会经历“募集”和“选择”的过程。

“募集”——窦卵泡发育的后期，相当于前一卵巢周期的黄体晚期及本周期卵泡早期，血清FSH水平及其生物活性增高，超过一定阈值后，卵泡内有一组窦卵泡群进入了“生长发育轨道”，这种现象称为募集。

“选择”——约在月经周期第7天，在被募集的发育卵泡群中，FSH阈值最低的一个卵泡，优先发育成为优势卵泡，其余的卵泡逐渐退化闭锁，这个现象称为选择。

月经周期第11~13天，优势卵泡增大至18mm左右，分泌雌激素量增多，血清雌激素量可达到300pg/ml左右。不仅如此，在FSH刺激下，颗粒细胞内又出现了黄体生成素受体及催乳素（prolactin，PRL）受体，具备了对LH、PRL的反应性。此时便形成了排卵前卵泡。

（四）排卵前卵泡

排卵前卵泡为卵泡发育的最后阶段，此时卵泡液急骤增加，卵泡腔增大，卵泡体积直径可达18~23mm，卵泡向卵巢表面突出，其结构从外到内依次为：

1.卵泡外膜

为致密的卵巢间质组织，与卵巢间质无明显界限。

2.卵泡内膜

细胞呈多边形，较颗粒细胞大，此层含丰富血管。

3.颗粒细胞

细胞呈立方形，细胞间无血管存在，营养来自外周的卵泡内膜。

4.卵泡腔

腔内充满大量清澈的卵泡液和雌激素。

5.卵丘

呈丘状突出于卵泡腔，卵细胞深藏其中。

6.放射冠

直接围绕卵细胞的一层颗粒细胞，呈放射状排列。

7.透明带

在放射冠与卵细胞之间还有一层很薄的透明膜，称透明带。

二、排卵过程

（一）排卵

卵细胞和它周围的卵丘颗粒细胞一起被排出的过程称排卵。排卵过程包括卵母细胞完成第一次减数分裂和卵泡壁胶原层的分解及小孔形成后卵子的排出活动。

排卵前激素水平的变化：排卵前，由于成熟卵泡分泌的雌激素高峰对下丘脑产生正反馈作用，下丘脑大量释放促性腺激素释放激素（gonadotropinreleasing hormone，GnRH），刺激垂体释放促性腺激素，出现LH/FSH峰。LH峰是即将排卵的可靠指标，出现于卵泡破裂前36小时。

第一次减数分裂完成：LH峰使卵母细胞重新启动减数分裂过程，直至完成第一次减数分裂，排出第一极体，初级卵母细胞成熟为次级卵母细胞。

（二）卵子排出过程

在LH峰作用下排卵前卵泡黄素化，产生少量孕酮。LH/FSH排卵峰与孕酮协同作用，激活卵泡液内蛋白溶酶活性，溶解卵泡壁隆起尖端部分，形成排卵孔。排卵前卵泡液中前列腺素增加显著，排卵时达高峰。前列腺素可促进卵泡壁释放蛋白溶酶，有助于排卵。排卵时随卵细胞同时排出的还有透明带、放射冠及小部分卵丘内的颗粒细胞。排卵多发生在下次月经来潮前14天左右。卵子可由两侧卵巢轮流排出，也可由一侧卵巢连续排出。排卵过程中卵泡壁结构的变化：成熟前的卵泡镶嵌在结缔组织的基质中，仅有一小部分突出于卵巢的表面。排卵过程中发生变化的主要结构是白膜和卵泡外膜的结缔组织。随排卵的临近，细胞基质和卵泡膜的胶原组织发生溶解，同时血管的通透性增强，导致血细胞渗出和卵泡组织水肿。

三、黄体形成及退化

黄体是在排卵前卵泡的发育、成熟并破裂的基础上形成的。排卵后卵泡液流出，卵泡腔内压力下降，卵泡壁塌陷，形成许多皱襞，卵泡壁的卵泡颗粒细胞和卵泡内膜细胞向内侵入，周围由结缔组织的卵泡外膜包围，共同形成黄体。卵泡颗粒细胞和卵泡内膜细胞在LH排卵峰的作用下进一步黄素化，分别形成颗粒黄体细胞和卵泡膜黄体细胞。两种黄体细胞内都含有胡萝卜素，该色素含量的多寡决定黄体颜色的深浅。

黄体在控制生殖方面起着关键性的作用。在非妊娠周期，黄体的寿命为14±2天，其甾体激素与蛋白激素的产生也随之停止。如果没有发生妊娠，黄体产生的雌激素、孕激素及抑制素对下丘脑-垂体轴产生负反馈作用，从而抑制FSH和LH的产生，这样就没有新的卵泡生长，黄体就会如期退化，并引发新的一个月经周期。相反，如果发生妊娠，黄体功能是维持妊娠的基本要素，直到胎盘功能建立，产生甾体激素之后，才能完成其任务。

（一）黄体形成过程

1.黄体功能取决于排卵前卵泡的发育

黄体是在排卵前卵泡发育、成熟并破裂的基础上形成的。以月经中期的促性腺激素峰（LH峰）为转折点，分泌雌激素的卵泡才被分泌孕激素的黄体代替。尽管黄体是在排卵后才形成的，但是在FSH控制下的卵泡发育就已经决定了黄体的功能。来自于不成熟卵泡的颗粒细胞不产生甾体激素，直到受到FSH刺激后才能产生雌、孕激素。相反，来自排卵前卵泡的颗粒细胞离体后可立即产生雌、孕激素。这样，依赖于FSH的颗粒细胞的分化不仅负责成熟卵泡雌激素的产生，而且也为在排卵后颗粒黄体细胞能迅速产生孕激素奠定了基础。酶学研究发现，FSH刺激后的颗粒细胞中，甾体激素合成酶的mRNA及酶活性是增加的，LH受体也明显增加，这些都是黄体合成甾体激素所必需的成分。活体情况下，如果卵泡期的正常分泌方式受到干扰，黄体期孕激素的分泌则会减少。

2.黄体化过程

细胞能对LH的刺激产生反应并分泌雌、孕激素，在中期LH峰的作用下，颗粒细胞转化为黄体细胞，同时产生孕激素的能力进一步增强，孕激素合成酶的mRNA的表达量也稳定增加，颗粒细胞的形态也发生着变化。排卵前的颗粒细胞直径大约10µm，内有零星的内质网和带有片状嵴的线粒体。而新形成的黄体细胞直径大约25µm，含有丰富的粗面内质网、滑面内质网和带有管状嵴的线粒体。在黄体化过程中，颗粒细胞的结构再造依赖于LH的作用，由于中期LH峰前采集的颗粒细胞不产生大量的孕激素，所以没有黄体化过程的形态学变化。LH峰刺激作用下的黄体化过程导致颗粒细胞发生了一系列的协调变化，包括细胞的再塑性、相应基因的表达增加和细胞周期的调节，但细胞机制还不清楚。直到排卵后的5~6天，黄体化过程的形态学改变完成，黄体细胞才显示出与产生甾体激素有关的所有特征。

3.血管的生成

排卵前的颗粒细胞没有血管直接供血，卵泡的血管网终止在隔离颗粒细胞与卵泡膜细胞的基底膜上。排卵后，优势卵泡重新组织形成黄体，卵泡破裂后，周围基质中毛细血管合成纤维细胞增生浸润基底膜。黄体内血管的迅速生成可能与血管生成因子的调节有关，卵泡液中也存在一些血管生成因子，腔壁颗粒细胞发生的这些形态学变化统称为黄素化。随黄素化的颗粒细胞层增厚，来自卵泡膜的血管伸入颗粒细胞层形成新的血管网，来供应每个大黄体细胞。排卵后的几天内，黄体高度血管化，血流明显丰富，除了运送黄体产生的甾体激素至周身循环外，也为黄体大量合成孕激素提供低密度脂蛋白，即携带胆固醇的载体。

（二）白体的形成

若排出的卵子未受精，黄体在排卵后9~10天开始退化，黄体功能仅限于14天，其机制尚未完全明确，可能与其分泌的雌激素溶黄体作用有关。溶黄体作用由卵巢局部前列腺素和内皮素-1所介导，黄体退化时黄体细胞逐渐萎缩变小，周围的结缔组织及合成纤维细胞侵入黄体，逐渐由结缔组织所代替，组织纤维化，外观色白，称“白体”。黄体衰退后月经来潮，卵巢中又有新的卵泡发育，开始新的周期。

（三）妊娠黄体的形成及与胎盘的交替

排出的卵子一旦受精，则黄体在人绒毛膜促性腺激素作用下增大，并转变为妊娠黄体，至妊娠3个月末才退化。在维持妊娠的过程中，黄体唯一的功能就是产生甾体激素，因为它是人类胎盘形成前的重要依赖。孕酮（progesterone，P）是维持早期妊娠最重要的激素。妊娠至第4、5周，血中17α-羟孕酮的浓度达到高峰，此后浓度开始下降，而血中孕酮的浓度于第5周后逐步增高，这说明从第5周开始，血中的孕酮就开始来源于胎盘。

（四）黄体的内分泌功能

排卵后卵巢分泌的甾体激素主要来源于黄体，黄体因分泌大量孕激素和雌激素，而被视为“内分泌腺”。在此期间发生的重要现象是血管穿透卵泡的基底膜向颗粒细胞提供低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDH）胆固醇，它是黄体孕酮产生的底物。甾体激素生成的关键调节因子是LH，在黄体有功能期间，一直存在有LH受体，并且在妊娠期间也不下调。

发育中的卵泡所产生的雌激素是由卵泡膜产生雄激素转化而来，雄激素通过基底膜到达颗粒细胞，由此被芳香化为雌激素。尽管排卵后，分割卵泡膜与颗粒细胞的基底膜消失了，但黄体仍保持着原有卵泡的结构分布。研究发现，用特异性的甾体激素合成酶的抗体进行组化，卵泡膜细胞的标志——细胞色素P45017-羟化酶仅见于黄体的外层组织中，而颗粒细胞的标志——细胞色素P540芳香化酶则仅见于黄体的中央区。这表明，卵泡雌激素合成的两细胞模式同样存在于黄体中，雌激素的合成同样需要卵泡膜黄体细胞和颗粒黄体细胞的共同协作。

除了甾体激素外，黄体也会合成和释放大量蛋白激素，包括松弛素、缩宫素和抑制素。

四、卵巢性激素

（一）卵巢性激素的合成与代谢

卵巢性激素主要包括雌激素、孕激素以及少量雄激素，它们均为甾体激素。卵泡期主要由颗粒细胞和邻近的膜细胞分泌雌激素，而黄体期则由黄体细胞分泌孕激素和雌激素。

甾体激素属类固醇激素，其基本化学结构为环戊烷多氢菲环。卵巢甾体激素生物合成需要多种羟化酶及芳香化酶的作用，它们都属于细胞色素P450超基因家族。卵巢雌激素的合成是由卵泡膜细胞与颗粒细胞在FSH与LH的共同作用下完成的：即LH与卵泡膜细胞LH受体结合后可使胆固醇形成睾酮和雄烯二酮，后两者进入颗粒细胞内成为雌激素的前身物质；FSH与颗粒细胞上FSH受体结合后激活芳香化酶，将睾酮和雄烯二酮分别转化为雌二醇和雌酮，进入血液循环和卵泡液中。

甾体激素主要在肝内代谢。雌二醇的代谢产物有雌酮及其硫酸盐、雌三醇、2-羟雌酮等，主要经肾脏排出；有一部分经胆汁排入肠内可再吸收入肝，即肝肠循环。孕激素主要代谢为孕二醇，经肾脏排出体外。睾酮代谢为雄酮、原胆烷醇酮，主要以葡萄糖醛酸盐的形式经肾脏排出体外。

（二）卵巢性激素分泌的周期性变化

1.雌激素

卵泡开始发育时只分泌少量雌激素，至月经第7天，卵泡分泌雌激素的量迅速增加，并在排卵前达高峰，排卵后暂时下降。约在排卵后第1~2天，黄体开始分泌雌激素使血液循环中雌激素的量又逐渐上升。约在排卵后7~8天黄体成熟时，血液循环中的雌激素量达到第二高峰，峰值低于排卵前的第一高峰。此后，黄体萎缩，雌激素水平急剧下降，于月经期前回落到最低水平。

2.孕激素

卵泡期卵泡不分泌孕酮，排卵前成熟卵泡的颗粒细胞在LH排卵高峰的作用下黄素化，并开始分泌少量孕酮；排卵后黄体分泌孕酮逐渐增加，至排卵后7~8天黄体成熟时，分泌量达最高峰，以后逐渐下降，到月经来潮时降至卵泡期水平。

3.雄激素

女性雄激素主要来源于肾上腺，卵巢也能分泌部分雄激素，包括睾酮、雄烯二酮和脱氢表雄酮。卵巢内泡膜层是合成分泌雄烯二酮的主要部位，卵巢间质细胞和门细胞主要合成与分泌睾酮。排卵前循环中雄激素升高，一方面可促进非优势卵泡闭锁，另一方面可提高性欲。 Lh2G4VgKFYAWfRV0VXtlO10lhbBjyTEtr1idxghDQ+QUuHyV9Mmw95a/ulzTCLy9